Mieloma multiplo: isatuximab (Isa) più la tripletta carfilzomib, lenalidomide e desametasone (KRd) aumenta il tasso di negatività della malattia minima residua
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi e con malattia a rischio elevato o molto elevato, il trattamento con l’anti-CD38 di seconda generazione isatuximab (Isa) più la tripletta carfilzomib, lenalidomide e desametasone (KRd) aumenta il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD), misurata con una sensibilità pari a 10-6, mantenuta per un anno, rispetto alla sola tripletta KRd. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 3 IsKia presentati al congresso annuale dell’Associazione Europea di Ematologia (EHA), a Milano.
«Il trattamento con Isa-KRd ha aumentato in modo significativo il tasso di MRD-negatività mantenuta fino a un anno, rispetto a KRd, anche tra i pazienti a rischio elevato e molto elevato», ha dichiarato Francesca Gay, professore associato presso il Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze della Salute dell’Università di Torino, durante la presentazione. «Il tasso di recidiva precoce è risultato basso in entrambi i gruppi, suffragando l’efficacia di carfilzomib, inibitore del proteasoma di seconda generazione, in questo setting di pazienti… Nel confronto tra regimi altamente efficaci, utilizzare come cut-off dell’MRD-negatività il valore di 10-6 è risultato più informativo rispetto al cut-off di 10-5 ».
Lo studio IsKia
Lo studio IsKia (NCT04483739) è un trial randomizzato di fase 3 che ha valutato efficacia e sicurezza del trattamento con Isa-KRd somministrato come terapia di induzione prima del trapianto autologo e come consolidamento post-trapianto, confrontandolo con il regime di trattamento KRd in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età inferiore a 70 anni.
In analisi precedenti, lo studio aveva già evidenziato un tasso di MRD-negatività significativamente più elevato nei pazienti trattati con Isa-KRd rispetto a quelli trattati con KRd, sia dopo la fase di induzione sia dopo il consolidamento.
Nella nuova analisi dei dati presentata ora al congresso europeo, i ricercatori hanno valutato i tassi di MRD-negatività mantenuti per un anno e i risultati della fase di consolidamento leggero.
Il disegno dello studio IsKia
I 302 partecipanti, arruolati in 42 centri, sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 a una terapia di induzione con Isa-KRd oppure KRd per quattro cicli di 28 giorni. Il trattamento includeva isatuximab 10 mg/kg per via endovenosa nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 1, seguito da 10 mg/kg nei giorni 1 e 15 dei cicli da 2 a 4, carfilzomib 20 mg/m² il giorno 1 del ciclo 1 seguito, da 56 mg/m² nei giorni 8 e 15 del ciclo 1 e nei giorni 1, 8 e 15 dei cicli da 2 a 4, lenalidomide 25 mg al giorno nei giorni da 1 a 21; e desametasone 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22.
Dopo la terapia di induzione, i pazienti sono stati sottoposti a mobilizzazione con ciclofosfamide 2-3 g/m² seguita da G-CSF per la raccolta delle cellule staminali e melphalan 200 mg/m², e poi al trapianto autologo di cellule staminali. Successivamente, i pazienti sono stati sottoposti a terapia di consolidamento a dose piena con Isa-KRd oppure KRd per quattro cicli di 28 giorni, seguiti da un consolidamento leggero per 12 cicli di 28 giorni.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dal tasso di MRD-negatività dopo la terapia di consolidamento post-trapianto, valutato tramite sequenziamento di nuova generazione (NGS). Gli endpoint secondari comprendevano l’MRD-negatività post-induzione, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.
Caratteristiche dei pazienti
Al momento del consolidamento leggero, nei bracci Isa-KRd e KRd, formati rispettivamente da 126 e 136 pazienti, l’età mediana era rispettivamente di 61 anni (range: 54-66) e 60 anni (range: 54-64), e la maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (54% e 56%).
Inoltre, la maggior parte dei pazienti in ciascun gruppo presentava un rischio citogenetico standard (85% e 83%), nessuna anomalia citogenetica ad alto rischio (56% e 54%), una malattia in stadio II secondo la classificazione R-ISS (59% e 58%) e in stadio II (35% e 34%) o III (34% e 36%) secondo la classificazione R2-ISS.
Risultati principali
I tassi di MRD-negatività misurati con una sensibilità pari a 10-5 sono risultati pari al 77% con Isa-KRd contro 67% con KRd dopo il consolidamento a dose piena (OR 1,67; P = 0,049) e pari rispettivamente al 79% contro 74% dopo il consolidamento leggero.
Quando l’MRD è stata misurata con una sensibilità pari a 10-6, i tassi di MRD negatività sono risultati pari rispettivamente al 68% contro 48% dopo il consolidamento a dose piena e 74% contro 64% dopo il consolidamento leggero (OR 1,63; P = 0,055).
Lo stato di MRD-negatività è stato mantenuto per un anno nel 66% dei pazienti del braccio Isa-KRd e nel 59% di quelli del braccio KRd, se l’MRD è stata misurata con una sensibilità pari a 10-5, e rispettivamente nel 52% dei pazienti contro 38%, misurando l’MRD con una sensibilità pari a 10-6 (OR 1,82; P = 0,012).
Il trattamento con Isa-KRd ha migliorato il tasso di MRD-negatività (misurata con una sensibilità pari a 10-6) rispetto a KRd anche nei vari sottogruppi di pazienti, inclusi quelli con malattia a rischio elevato (44% contro 31%; OR 1,74), con due o più anomalie citogenetiche ad alto rischio (62% contro 20%; OR 6,3) e con malattia in stadio III o IV secondo la classificazione RS-ISS (47% contro 35%; OR 1,73).
Una condizione di alto rischio funzionale, definito come una progressione della malattia entro 18 mesi dalla randomizzazione, è stata riscontrata nel 3% dei pazienti del braccio Isa-KRd e nel 4% dei controlli.
Profili di sicurezza simili
Sul fronte della sicurezza, le tossicità ematologiche di grado 1/2 osservate sono state l’anemia (6% in entrambi i bracci), la neutropenia (9% contro 7%) e la trombocitopenia (8% contro 11%); la neutropenia di grado 3 si è manifestata nel 17% e 15% dei pazienti in ciascun braccio.
Tra le tossicità non ematologiche, gli eventi di grado 1/2 più comuni in entrambi i bracci sono stati l’infezione da COVID-19 (20% contro 24%), le infezioni delle vie respiratorie (21% contro 10%), la diarrea (18% contro 14%) e la fatigue (12% contro 12%).
I pazienti nel gruppo Isa-KRd hanno interrotto la terapia a causa dell’insorgenza di nausea di grado 3 (in un caso), corioretinite da citomegalovirus di grado 3 (in un caso), dispnea di grado 3 (in un caso) e alterazioni dell’umore di grado 3 (in un caso). Nel gruppo KRd, la terapia è stata interrotta per sindrome mielodisplastica di grado 4 con displasia multilineare (in un caso), riattivazione di epatite B di grado 3 (in un caso) e diminuzione dell’appetito di grado 2 (in un caso).
Due pazienti nel gruppo Isa-KRd sono deceduti, uno per un’embolia polmonare e l’altro per un’ictus ischemico. Inoltre, un paziente nel gruppo KRd è deceduto per un arresto cardiaco provocato da una causa sconosciuta al proprio domicilio.
Riassumendo
Nel complesso, i risultati dello studio IsKia hanno dimostrato, in primis, che in pazienti con mieloma multiplo ad alto rischio il trattamento con Isa-KRd ha migliorato significativamente il tasso di MRD-negatività mantenuta per anno, misurata con una sensibilità di 10-6, rispetto al trattamento con la sola tripletta KRd.
Con la quadrupletta Isa-KRd si sono ottenuti tassi superiori di MRD-negatività dopo la fase di consolidamento e una MRD-negatività mantenuta anche nei vari sottogruppi ad alto rischio.
Il cut-off di 10-6 per la misurazione dell’MRD-negatività si è rivelato più informativo rispetto a quello pari a 10-5 nel valutare l’efficacia del trattamento.
Infine, i profili di sicurezza dei due regimi sono risultati simili, con tossicità ematologiche e non ematologiche comparabili tra Isa-KRd e KRd.
In conclusione, l’aggiunta di isatuximab alla tripletta KRd durante le fasi di induzione e consolidamento, seguito da un consolidamento leggero prolungato, ha aumentato in modo significativo i tassi di MRD-negatività mantenuta a un anno nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, compresi quelli con malattia ad alto rischio, senza causare problemi di sicurezza aggiuntivi.
Bibliografia
A. Broijl, et al. Analysis of sustained MRD negativity in patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone with or without Isatuximab (phase III IsKia trial). EHA 2025; abstract S208. leggi