Il potenziale di trontinemab, un anticorpo monoclonale sperimentale con tecnologia Brainshuttle, nel ridurre drasticamente le placche di β-amiloide nei pazienti con malattia di Alzheimer
Roche ha presentato all’Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2025 di Toronto i dati aggiornati dello studio di fase Ib/IIa Brainshuttle AD, evidenziando il potenziale di trontinemab, un anticorpo monoclonale sperimentale con tecnologia Brainshuttle, nel ridurre drasticamente le placche di β-amiloide nei pazienti con malattia di Alzheimer. Dopo sette mesi di trattamento alla dose più alta (3,6 mg/kg), il 91% dei partecipanti è risultato amyloid-negative alla PET, mentre il 72% ha mostrato una “clearance profonda” delle placche.
Rispetto agli anticorpi di prima generazione approvati dalla Fda, come lecanemab e donanemab, trontinemab sembra ottenere risultati superiori in un tempo significativamente più breve. Secondo gli analisti di B. Riley Securities, i dati rappresentano “un cambio di paradigma” rispetto agli attuali standard di trattamento. A supporto di questa valutazione, si segnala una riduzione della β-amiloide superiore al 90% rispetto al basale nella quasi totalità dei pazienti trattati, un’efficacia mai raggiunta da lecanemab o donanemab nemmeno dopo oltre 18 mesi di somministrazione.
Nuovo meccanismo per superare la barriera ematoencefalica
Trontinemab si differenzia dagli anticorpi anti-amiloide tradizionali per il suo meccanismo d’azione innovativo. Oltre a legare la proteina β-amiloide, l’anticorpo è ingegnerizzato per interagire con il recettore della transferrina, sfruttandolo come navetta per attraversare efficacemente la barriera ematoencefalica (BBB). Questa tecnologia, nota come Brainshuttle, permette una maggiore penetrazione nel tessuto cerebrale e potrebbe spiegare la rapidità nella rimozione delle placche osservata nello studio.
Il principio attivo, trontinemab, rappresenta dunque una nuova classe di anticorpi con funzionalità “bi-specifica”: da un lato il legame all’amiloide, dall’altro l’attivazione di un meccanismo di trasporto attivo nel cervello. Tale approccio potrebbe aprire la strada a terapie più efficaci non solo per l’Alzheimer, ma anche per altre patologie neurodegenerative, come Parkinson e sindrome di Hunter, ambiti in cui stanno lavorando anche aziende come Denali Therapeutics e Cognition Therapeutics.
Sicurezza promettente, ma un decesso solleva interrogativi
In termini di sicurezza, i dati dello studio sembrano incoraggianti. Gli eventi avversi di tipo ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities), come edema cerebrale o microemorragie, sono stati segnalati in soli 4 pazienti su 149 trattati con trontinemab a tutte le dosi. Si tratta di un’incidenza inferiore rispetto a quanto osservato negli studi con lecanemab o donanemab, in cui l’ARIA si è verificata in una percentuale a doppia cifra.
Tuttavia, un evento grave ha suscitato preoccupazione: una donna di 78 anni è deceduta per emorragia cerebrale sei settimane dopo l’inizio del trattamento. L’autopsia ha evidenziato la presenza di siderosi superficiale, un accumulo di ferro noto come fattore predisponente per l’ARIA. Roche non ha confermato un nesso causale diretto con il farmaco, ma l’evento sarà oggetto di ulteriori approfondimenti nei trial successivi.
Due studi di fase III in partenza nel 2025
Dopo il fallimento nel 2020 di gantenerumab, la precedente molecola anti-amiloide di Roche, il successo preliminare di trontinemab sembra ridare slancio alla pipeline dell’azienda nel campo delle neurodegenerazioni. Roche ha annunciato l’avvio imminente di due studi di Fase III, denominati TRONIER 1 e TRONIER 2, previsti per la fine del 2025. Gli studi si concentreranno su pazienti in fase precoce o a rischio di declino cognitivo, con l’obiettivo di rallentare la progressione della malattia di Alzheimer.
Gli analisti considerano questi risultati sufficienti a de-rischiare lo sviluppo di altre molecole basate sul medesimo principio di trasporto cerebrale. Se i dati futuri confermeranno l’efficacia e la sicurezza emerse dallo studio Brainshuttle AD, trontinemab potrebbe affermarsi come uno dei candidati più promettenti per la terapia modificante dell’Alzheimer, colmando il divario tra target biologico e impatto clinico.
Bibliografia
The Journal of Prevention of JPA Alzheimer D ’s Disease. 16th Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD), 2024 leggi
Grimm HP, et al. Delivery of the Brainshuttle™ amyloid-beta antibody fusion trontinemab to non-human primate brain and projected efficacious dose regimens in humans. MAbs. 2023;15(1):2261509. doi: 10.1080/19420862.2023.2261509. PMID: 37823690; PMCID: PMC10572082. Abstract leggi
Niewoehner J, et al. Increased brain penetration of therapeutic antibodies using a transferrin receptor antibody fusion. Nature. 2014;509(7501): 201–206. Abstract leggi