Via libera dell’agenzia americana Fda a dordaviprone, svolta per la cura dei rari tumori cerebrali pediatrici e dell’adulto
L’approvazione accelerata della Fda per dordaviprone (nome commerciale Modeyso) segna un momento storico per il trattamento dei gliomi diffusi della linea mediana con mutazione H3 K27M, una forma ultrarara e aggressiva di tumore cerebrale che colpisce circa 2.000 persone all’anno negli Stati Uniti, in prevalenza bambini e giovani adulti. Il farmaco, disponibile per pazienti a partire da un anno di età con malattia in progressione dopo terapie precedenti, è il primo e unico trattamento sistemico mai approvato per questa indicazione.
Patrick Wen, direttore del Center for Neuro-Oncology del Dana-Farber Cancer Institute, ha sottolineato che per la prima si ha a disposizione “una terapia approvata dalla Fda per questi pazienti. I risultati, sebbene ancora parziali, rappresentano un progresso significativo in un’area clinica da sempre priva di opzioni”.
Meccanismo d’azione e innovazione epigenetica
Dordaviprone è una piccola molecola orale somministrata una volta a settimana, sviluppata da Chimerix e acquisita da Jazz Pharmaceuticals nel 2025. Il farmaco agisce come attivatore della proteasi mitocondriale ClpP e antagonista del recettore dopaminergico D2 (DRD2). Questo doppio meccanismo porta all’attivazione della risposta integrata allo stress cellulare, induce apoptosi e modifica il metabolismo mitocondriale. Nei modelli in vitro, dordaviprone è in grado di ripristinare la trimetilazione dell’istone H3 K27, bloccata dalla mutazione K27M.
Questa alterazione genetica, localizzata su proteine istoniche, compromette la regolazione epigenetica genica e favorisce la crescita tumorale. La capacità del farmaco di contrastare questo meccanismo ha rappresentato una prova di concetto per lo sviluppo di terapie epigenetiche nei tumori solidi cerebrali, come sottolineato da Joshua Allen, direttore scientifico di Chimerix: “Questo trattamento nasce dalla biologia molecolare della malattia e restituisce un controllo terapeutico a lungo negato”.
Efficacia clinica e profilo di sicurezza
L’approvazione si basa su un’analisi integrata di efficacia condotta su 50 pazienti con glioma midline recidivato H3 K27M-mutante, arruolati in cinque studi clinici open-label non randomizzati (ONC006, ONC013, ONC014, ONC016 e ONC018). La risposta obiettiva (ORR), valutata da una revisione centrale indipendente secondo i criteri RANO 2.0, è stata del 22% (IC 95%: 12–36), con una durata mediana della risposta (DOR) di 10,3 mesi. Il 73% dei responder ha mantenuto la risposta per almeno sei mesi e il 27% per almeno un anno.
La sicurezza di dordaviprone è stata valutata su un totale di 376 pazienti adulti e pediatrici. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 33% dei casi; tra i più frequenti: idrocefalo (5%), vomito (4,3%), cefalea (3,2%), crisi epilettiche (2,4%) e debolezza muscolare (2,1%). Gli effetti collaterali più comuni (≥20%) sono stati astenia, cefalea, nausea, vomito e dolori muscoloscheletrici. Il farmaco presenta inoltre avvertenze specifiche per tossicità embrio-fetale, ipersensibilità e disturbi del ritmo cardiaco.
Prospettive: dall’uso in recidiva al trattamento di prima linea
Dordaviprone è attualmente disponibile negli Stati Uniti e sarà distribuito commercialmente nelle prossime settimane. L’approvazione accelerata è subordinata alla conferma del beneficio clinico nello studio ACTION, un trial di fase III in corso (NCT05580562) che valuta il farmaco in pazienti con diagnosi recente dopo radioterapia. La conclusione dello studio è attesa per il 2026.
Secondo David Arons, CEO della National Brain Tumor Society, “questa approvazione rappresenta un traguardo atteso da tempo per le famiglie, offrendo per la prima volta una reale speranza terapeutica in una condizione devastante”.
L’introduzione di dordaviprone non solo colma una lacuna terapeutica, ma potrebbe inaugurare una nuova era nel trattamento dei tumori cerebrali pediatrici e giovanili, basata sulla modulazione epigenetica e su target molecolari specifici. Una strategia che, come sottolineato da Allen, “restituisce possibilità laddove finora ce n’erano poche”.
Bibliografia
Comunicato Jazz Pharmaceuticals. Jazz Pharmaceuticals Announces U.S. FDA Approval of Modeyso™ (dordaviprone) as the First and Only Treatment for Recurrent H3 K27M-mutant Diffuse Midline Glioma. 6 agosto 2025. leggi
Sumrall A. et al, Efficacy and safety of dordaviprone (ONC201) in prospective clinical trials of adult and pediatric recurrent H3 K27M-mutant diffuse glioma patients. J Clin Oncol. 2025;43(16 Suppl):10017. doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.10017. leggi