Psicosi in schizofrenia e Alzheimer: nuove frontiere di cura con ML 007C MA, formulazione orale a rilascio prolungato che combina l’agonista muscarinico ML 007 e un anticolinergico periferico
MapLight Therapeutics ha raccolto 372,5 milioni di dollari in un round di serie D guidato da Forbion e Goldman Sachs Alternatives, coadiuvati da Sanofi, T. Rowe Price e Avego BioScience Capital, insieme ai precedenti finanziatori (Novo Holdings, 5AM Ventures, Blue Owl). Il capitale servirà a progressi clinici sul candidato principale della società, ML 007C MA, formulazione orale a rilascio prolungato che combina l’agonista muscarinico ML 007 e un anticolinergico periferico. L’obiettivo: aumentare l’attivazione selettiva dei recettori muscarinici M1/M4 nel sistema nervoso centrale, limitando gli effetti collaterali periferici.
Meccanismo d’azione: M1/M4 agonismo e controllo periferico
L’azione di ML 007C MA si basa su una combinazione studiata: ML 007 è un agonista selettivo dei recettori muscarinici M1 e M4, implicati rispettivamente nella regolazione cognitiva e nei circuiti della psicosi. Il composto viene co-formulato con un anticolinergico che agisce esclusivamente a livello periferico, impedendo effetti avversi come nausea o disturbi gastrointestinali senza interferire con l’attività centrale dell’agonista stesso.
Dalla fase I all’avvio della fase II: evidenze cliniche
Secondo i risultati presentati a fine 2024 da Christopher Kroeger, la sperimentazione di fase I ha coinvolto 270 volontari adulti ed anziani sani, trattati con la combinazione ML 007/PAC sia in monoterapia sia accoppiata all’anticholinergico. Il profilo di sicurezza si è dimostrato favorevole: eventi avversi lievi e transitori, nessun evento grave, assorbimenti plasmatici costanti con dosaggi una o due volte giornalieri, senza necessità di somministrazione a digiuno. La farmacocinetica ha confermato l’allineamento tra le concentrazioni dell’agonista e dell’antagonista, consentendo l’avvio di studi di fase II.
Agli inizi di luglio 2025, MapLight ha annunciato l’avvio dello studio ZEPHYR, un trial di fase II randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo nella schizofrenia. Destinato a circa 300 pazienti, il disegno prevede valutazioni alla quinta settimana sulla variazione del punteggio PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). Saranno testati regimi a somministrazione una o due volte al giorno, basati sulla tollerabilità e farmacocinetica già analizzata nella fase I. Contemporaneamente è stato avviato uno studio di fase II anche nella psicosi associata alla malattia di Alzheimer, mentre altri asset relativi all’autismo, al morbo di Parkinson e a disturbi da iperattività risultano in fase preclinica.
Sfida a Cobenfy: la scommessa muscarinica
I farmaci agonisti muscarinici stanno vivendo una nuova stagione dopo l’approvazione negli USA di Cobenfy (xanomeline e trospium chloride), il primo antipsicotico approvato per la schizofrenia che non agisce sui recettori dopaminergici ma sui muscarinici M1 e M4 Xanomeline attiva preferenzialmente M1 e M4 nella regione corticale e mesencefalica, modulando il rilascio di dopamina e glutammato; trospium chloride, un antagonista muscarinico quaternario, limita gli effetti periferici poiché non attraversa la barriera ematoencefalica.
In trials clinici di breve durata (5 settimane), Cobenfy ha ottenuto una riduzione significativa dei sintomi positivi e negativi rispetto al placebo (circa 21 vs 12 punti PANSS), con minimi effetti metabolici o extrapiramidali ma nausea e costipazione presenti. Nonostante ciò, alcuni fallimenti clinici recenti su emraclidine e performance terapeutiche modeste in estensioni post-autorizzazione hanno temperato l’entusiasmo degli investitori.
Prospettive future: perché ML 007C MA può fare la differenza
ML 007C MA potrebbe rappresentare un’evoluzione di questo paradigma: grazie al perfetto sincronismo farmacocinetico tra agonista e anticolinergico periferico, potrebbe garantire una copertura costante dei recettori M1/M4 nel SNC, riducendo il rischio di oscillazioni eccessive nella concentrazione centrale e minimizzando gli eventi avversi periferici.
Se gli studi di fase II confermeranno efficacia e tollerabilità, l’agente potrebbe emergere come primo offerta “best-in-class” nell’approccio muscarinico alle psicosi cerebrali, con potenziale applicazione anche nella psicosi dell’Alzheimer e in altre condizioni neurologiche.
Molti clinici auspicano una terapia priva degli effetti collaterali tipici dei tradizionali antipsicotici — aumento di peso, sedazione, disturbi neuromotori, disfunzioni sessuali — che colpiscono gravemente la compliance. ML 007C MA potrebbe offrire una reale alternativa, migliorando la qualità della vita dei pazienti e ampliando il ventaglio terapeutico in un settore che ha visto pochi progressi sostanziali negli ultimi decenni.
Bibliografia
Comunicato MapLight. MapLight Therapeutics Announces $372.5 Million Series D Financing. PR Newswire. 2025 Jul 28. leggi
Paul SM, Yohn SE, Popiolek M, Miller AC, Felder CC. Muscarinic acetylcholine receptor agonists as novel treatments for schizophrenia. Am J Psychiatry. 2022;179(9):611 627. PMID:35758639 Abstract leggi
Dean B et al. A growing understanding of the role of muscarinic receptors in the molecular pathology and treatment of schizophrenia . Front Cell Neurosci. 2023;17:1124333. Abstract leggi