Il Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell’Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha espresso un parere negativo riguardo all’autorizzazione all’immissione in commercio di Elevidys
Il Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell’Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha espresso un parere negativo riguardo all’autorizzazione all’immissione in commercio di Elevidys (delandistrogene moxeparvovec), una terapia genica sviluppata da Sarepta Therapeutics e che qualora approvata verrebbe commercializzata in Europa da Roche per il trattamento di pazienti deambulanti affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD) di età compresa tra i 3 e i 7 anni.
La decisione rappresenta un duro colpo per le aspettative terapeutiche e commerciali legate a questo farmaco. Nonostante il parere del Chmp non sia vincolante, esso sarà trasmesso alla Commissione Europea, che entro 67 giorni dovrà emettere una decisione legalmente vincolante in merito alla richiesta di autorizzazione presentata da Roche nel giugno 2024.
Roche ha dichiarato di voler continuare a collaborare con l’Ema per individuare un percorso condiviso, sottolineando l’elevato bisogno insoddisfatto tra i pazienti affetti da DMD. Il chief medical officer dell’azienda, Levi Garraway, ha espresso profonda delusione per il parere negativo, ricordando che “esiste un urgente bisogno di terapie modificanti la malattia per i bambini europei con distrofia di Duchenne”. Nonostante ciò, l’azienda ha ribadito la propria fiducia nel profilo beneficio-rischio del farmaco, basandosi sull’insieme dei dati disponibili.
Meccanismo d’azione e fondamenti scientifici di Elevidys
Elevidys (delandistrogene moxeparvovec) è una terapia genica basata su vettori virali adeno-associati (AAVrh74), progettata per fornire una copia funzionale del gene SRP-9001, che codifica per una microdistrofina chimerica. Questa proteina è in grado di sostituire parzialmente la distrofina mancante o difettosa nei pazienti con DMD, una malattia genetica recessiva legata al cromosoma X caratterizzata da progressiva debolezza muscolare e perdita della capacità deambulatoria. Il vettore AAVrh74 presenta un tropismo muscolare elevato, consentendo un’efficace trasduzione delle cellule muscolari scheletriche e cardiache. Una volta veicolato nel nucleo cellulare, il transgene esprime la microdistrofina, stabilizzando la membrana sarcolemmica e riducendo il danno muscolare cronico.
Studi preclinici e clinici hanno dimostrato un’espressione sostenuta della microdistrofina nei muscoli scheletrici dopo somministrazione unica endovenosa. Uno studio di fase I condotto da Mendell e colleghi ha mostrato un aumento significativo dell’espressione della distrofina e miglioramenti funzionali misurati tramite il test del tempo di salita (10-meter walk/run test) nei pazienti pediatrici trattati. Tuttavia, i dati di efficacia in popolazioni più ampie e a lungo termine sono ancora oggetto di dibattito scientifico.
Crisi di sicurezza e conseguenze regolatorie
Negli ultimi mesi, Elevidys è stato al centro di una crescente preoccupazione riguardo alla sicurezza. Nel marzo 2025, Sarepta ha comunicato il decesso di un paziente non deambulante a causa di un’insufficienza epatica acuta, una complicanza nota associata alle terapie geniche basate su vettori AAV. Questi vettori possono innescare una risposta immunitaria innata e adattativa, con potenziale epatotossicità, soprattutto in assenza di un adeguato regime immunosoppressivo. A seguito di un secondo decesso in un paziente non deambulante nel giugno 2025, l’azienda ha sospeso la spedizione del farmaco a questa popolazione e ha annunciato l’introduzione di un black box warning nell’etichetta del prodotto.
La situazione si è ulteriormente aggravata con la notizia del terzo decesso, questa volta in un paziente trattato con SPR-9004, una terapia genica sperimentale per la distrofia muscolare cingolata che utilizza lo stesso vettore AAVrh74. Di fronte a questi eventi, la Food and Drug Administration (Fda) ha richiesto a Sarepta di sospendere tutte le spedizioni di Elevidys. Dopo un’iniziale resistenza, l’azienda ha accettato la richiesta dell’agenzia americana. Roche, pur mantenendo la fornitura ai pazienti deambulanti nei Paesi che non dipendono direttamente dalle decisioni della Fda, ha comunque sospeso temporaneamente le consegne ai pazienti non deambulanti in linea con le azioni di Sarepta.
Prospettive future e scenario regolatorio in evoluzione
Il futuro di Elevidys in Europa rimane incerto. Mentre la Commissione Europea è l’ultima istanza decisionale, il parere negativo del Chmp pesa significativamente sul processo autorizzativo. Tuttavia, la pressione da parte della comunità medica e dei pazienti potrebbe influenzare l’esito finale, soprattutto considerando l’assenza di terapie curative per la DMD. Alcuni esperti ritengono che una possibile approvazione condizionata, accompagnata da studi post-marketing rigorosi e da un monitoraggio della sicurezza in tempo reale, potrebbe rappresentare un compromesso accettabile.
La sicurezza dei vettori AAV rimane una questione centrale nel campo delle terapie geniche. Come osservato in un rapporto dell’Ema, “la gestione del rischio epatotossico richiede protocolli di immunosoppressione personalizzati e un attento screening dei pazienti”. Inoltre, la variabilità della risposta immunitaria individuale e la presenza di anticorpi neutralizzanti preesistenti contro i vettori AAV rappresentano ulteriori ostacoli alla diffusione di queste terapie.
Nonostante gli ostacoli, il potenziale di Elevidys di modificare il corso della DMD mantiene vivo l’interesse scientifico. Studi in corso, tra cui quelli di fase III come ENDEAVOR, potrebbero fornire dati più robusti sull’efficacia a lungo termine e sulla sicurezza in popolazioni più ampie. Il settore delle terapie geniche continua a evolversi, e il caso di Elevidys potrebbe diventare un punto di riferimento per lo sviluppo regolatorio di futuri trattamenti genici per malattie rare.
Bibliografia
Mendell JR, Rodino-Klapac L, Sahenk Z, et al. Gene therapy for muscular dystrophy: lessons learned and path forward. Neurosci Lett. 2012 Aug 1;523(2):161-5. doi: 10.1016/j.neulet.2012.04.078. Epub 2012 May 16. PMID: 22609847; PMCID: PMC3492936. Abstract leggi
Comunicato Fda FDA Requests Sarepta Therapeutics Suspend Distribution of Elevidys and Places Clinical Trials on Hold for Multiple Gene Therapy Products Following 3 Deaths. July 18, 2025 leggi
Comunicato Roche. Roche provides regulatory update on Elevidys gene therapy for Duchenne muscular dystrophy in the EU. July25, 2025. leggi