Studio ha documentato riduzione del rischio di demenza, ictus e mortalità per tutte le cause tra i soggetti con diabete di tipo 2 e obesità trattati con GLP-1
Uno studio pubblicato su “JAMA Network Open” ha documentato una riduzione del rischio di demenza, ictus e mortalità per tutte le cause tra i soggetti con diabete di tipo 2 e obesità trattati con agonisti del recettore del peptide glucagone-like 1 (GLP-1).
Coordinato da Huan-Tang Lin presso il Chang Gung Memorial Hospital di Linkou, Taiwan, il lavoro ha analizzato dati provenienti da oltre 60.000 pazienti, con l’obiettivo di approfondire il potenziale ruolo neuroprotettivo e cerebrovascolare di questa classe farmacologica, al di là del controllo glicemico.
Da ricordare le conclusioni della Commissione Lancet sulla demenza (2024), che ha indicato diabete e obesità come fattori di rischio modificabili, associati rispettivamente a incrementi del rischio di malattia pari al 70% e al 30%. La presenza concomitante delle due condizioni comportava un rischio maggiore di patologie neurodegenerative e cerebrovascolari, tra cui demenza, malattia di Parkinson e ictus.
Analisi retrospettiva e confronto con altri antidiabetici
Per valutare gli effetti dei GLP-1, i ricercatori hanno utilizzato più di 6 anni di dati di cartelle cliniche elettroniche relativi a 60.860 pazienti statunitensi con età pari o superiore a 40 anni, raccolti tramite la piattaforma TriNetX.
Tutti presentavano diabete di tipo 2 e obesità, in assenza di diagnosi pregresse di patologie neurodegenerative o cerebrovascolari.
La popolazione è stata suddivisa in due gruppi omogenei per caratteristiche basali, mediante procedura di propensione al matching: il primo gruppo comprendeva nuovi utilizzatori di agonisti GLP-1 (età media 57,9 anni; 50,2% donne), mentre il secondo raccoglieva nuovi utilizzatori di altre classi di antidiabetici (età media 58 anni; 51,4% donne), tra cui biguanidi, sulfaniluree, inibitori della dipeptidil peptidasi 4, inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2, tiazolidinedioni e inibitori dell’alfa-glucosidasi.
L’analisi dei dati mediante modelli di rischio proporzionale di Cox ha mostrato, nei pazienti in terapia con GLP-1 rispetto agli altri farmaci, una riduzione del rischio a sette anni di demenza ( hazard ratio [HR] 0,63; intervallo di confidenza [IC] 95% 0,50–0,81), ictus (HR 0,81; IC 95% 0,70–0,93) e mortalità per tutte le cause (HR 0,70; IC 95% 0,63–0,78).
Non sono emerse differenze significative nell’incidenza di malattia di Parkinson e di emorragia intracerebrale.
L’effetto protettivo si è rivelato più marcato nei pazienti di età pari o superiore ai 60 anni, nel sesso femminile, nei soggetti di etnia caucasica e in quelli con indice di massa corporea compreso tra 30 e 40 kg/m².
Meccanismi ipotizzati e considerazioni cliniche
La riduzione del rischio di demenza è stata osservata con maggiore evidenza tra i soggetti trattati con semaglutide, mentre il rischio di ictus si è ridotto in modo più significativo con tirzepatide.
Quest’ultimo presenta un duplice meccanismo d’azione, in quanto agisce anche come agonista del recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente, potenziando così la risposta incretinica e la secrezione insulinica. Tale duplice attività potrebbe favorire una riduzione più marcata del rischio di infarto cerebrale rispetto a semaglutide, oltre a determinare una maggiore riduzione del peso corporeo.
Secondo gli autori, pur non essendo ancora chiarito il meccanismo esatto alla base dei benefici osservati, i risultati mostrano coerenza con dati precedenti che hanno già suggerito un possibile effetto pleiotropico degli agonisti GLP-1 sulla salute cerebrale.
Sono attualmente in corso studi clinici randomizzati, tra cui EVOKE ed EVOKE Plus, che valutano l’efficacia di semaglutide nei pazienti con malattia di Alzheimer in fase precoce.
Non è escluso che gli effetti favorevoli dipendano da fattori indiretti, quali riduzione dell’infiammazione sistemica, del colesterolo LDL, del peso corporeo o miglioramento del controllo glicemico.
È inoltre noto che i recettori GLP-1 sono espressi nel sistema nervoso centrale, e che alcuni effetti di questa classe farmacologica sull’appetito possano essere mediati da meccanismi cerebrali legati al controllo degli impulsi e alla modulazione dei circuiti di ricompensa.
Punti chiave
- Lo studio su 60.860 pazienti ha rilevato una riduzione significativa del rischio di demenza, ictus e mortalità per tutte le cause tra gli utilizzatori di agonisti GLP-1 rispetto agli altri farmaci antidiabetici; nessuna differenza è emersa per il rischio di malattia di Parkinson ed emorragia intracerebrale.
- I dati suggeriscono che semaglutide e tirzepatide possano offrire benefici neuroprotettivi e cerebrovascolari oltre il controllo glicemico, con potenziali ricadute favorevoli sulla sopravvivenza e sulla funzione cognitiva nel lungo termine nei pazienti con diabete di tipo 2 e obesità.
Bibliografia:
Lin HT, Tsai YF, Liao PL, Wei JC. Neurodegeneration and Stroke After Semaglutide and Tirzepatide in Patients With Diabetes and Obesity. JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2521016. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. leggi
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2836412