Sindrome di Dravet, con zorevunersen miglioramenti cognitivi e comportamentali oltre il controllo delle crisi
In occasione del 16° Congresso della European Paediatric Neurology Society (EPNS), sono stati presentati nuovi dati su zorevunersen (STK-001), un oligonucleotide antisenso in fase sperimentale sviluppato da Stoke Therapeutics in collaborazione con Biogen, per il trattamento della sindrome di Dravet. L’analisi, progettata per supportare la definizione dello studio registrativo EMPEROR di Fase 3, ha mostrato un miglioramento significativo delle funzioni cognitive e comportamentali dopo 68 settimane di trattamento, suggerendo un potenziale effetto modificante della malattia.
La sindrome di Dravet è una forma grave di encefalopatia epilettica e dello sviluppo (DEE), caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti e difficilmente controllabili, insieme a deficit cognitivi e comportamentali persistenti. Alla base del disturbo vi sono, nella maggior parte dei casi, mutazioni a carico del gene SCN1A, responsabili di una carenza della proteina del canale del sodio NaV1.1 nei neuroni. Attualmente, non esistono terapie approvate che agiscano sulle cause genetiche della patologia: più del 90% dei pazienti continua a soffrire di crisi epilettiche nonostante il trattamento con i migliori farmaci antiepilettici disponibili.
Zorevunersen mira proprio a colmare questo vuoto terapeutico. Il farmaco agisce aumentando la produzione della proteina NaV1.1 a partire dalla copia sana (wild-type) del gene SCN1A, mediante un meccanismo di RNA-targeting basato su oligonucleotidi antisenso. L’obiettivo è ripristinare la funzione neuronale alterata, ottenendo un miglior controllo delle crisi e un impatto positivo sullo sviluppo neuropsicologico.
Risultati incoraggianti a lungo termine
I nuovi dati, ottenuti mediante un’analisi modellata con approccio MMRM (Mixed-Effects Model for Repeated Measures), si basano su pazienti trattati negli studi precedenti ADMIRAL (Fase 1/2a) e nell’estensione in aperto LONGWING. L’analisi ha incluso soggetti che avevano ricevuto un regime cumulativo di dosaggio identico a quello previsto nello studio EMPEROR: due dosi di carico da 70 mg seguite da due dosi di mantenimento da 45 mg. A 68 settimane, sono emersi miglioramenti in diverse misure di comportamento adattivo e cognizione, in netto contrasto con i dati dello studio osservazionale BUTTERFLY, che documenta la progressione naturale della malattia nei pazienti trattati con la sola terapia standard.
L’impatto positivo di zorevunersen è stato osservato in particolare in cinque sottodomini delle scale Vineland-3: comunicazione ricettiva, comunicazione espressiva, relazioni interpersonali, abilità di coping e abilità personali. Tali sottodomini sono stati selezionati come endpoint secondari chiave dello studio EMPEROR, con l’obiettivo di misurare in modo più accurato il beneficio clinico oltre la semplice riduzione delle crisi.
Secondo Andreas Brunklaus, neurologo pediatrico al Royal Hospital for Children di Glasgow e relatore al Congresso EPNS, “i dati storici mostrano chiaramente i limiti delle attuali terapie antiepilettiche. L’approccio genetico di zorevunersen potrebbe cambiare le regole del gioco, agendo sulle cause profonde della patologia e migliorando le funzioni cognitive e comportamentali”.
Oltre il controllo delle crisi: una terapia potenzialmente modificante
I risultati presentati a Monaco si aggiungono alle evidenze raccolte nei precedenti studi di Fase 1/2a e nelle estensioni in aperto, dove zorevunersen aveva già dimostrato una riduzione significativa e duratura della frequenza delle crisi motorie maggiori, in combinazione con i farmaci antiepilettici standard. Gli effetti benefici sulla cognizione e sul comportamento si sono mantenuti per oltre due anni di trattamento, con una tollerabilità generalmente favorevole.
Barry Ticho, Chief Medical Officer di Stoke Therapeutics, ha sottolineato l’importanza di includere parametri funzionali legati al comportamento e alla cognizione come endpoint clinici significativi, grazie al contributo dei dati sperimentali e al feedback ricevuto da familiari e clinici.
Dal punto di vista regolatorio, zorevunersen ha ottenuto lo status di farmaco orfano sia dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) sia dalla Food and Drug Administration (FDA), che gli ha conferito anche la designazione di terapia innovativa e di malattia pediatrica rara, specificamente per le forme di sindrome di Dravet con mutazioni SCN1A prive di guadagno di funzione. In base all’accordo tra le due aziende, Stoke detiene i diritti esclusivi di sviluppo e commercializzazione per Stati Uniti, Canada e Messico, mentre Biogen li detiene per il resto del mondo.
Prospettive per la Fase 3
La sindrome di Dravet colpisce circa 38.000 persone tra Stati Uniti, Europa e Giappone, e comporta un impatto devastante sulla qualità della vita dei pazienti e delle loro famiglie. Tra le complicanze più gravi si annovera anche il rischio aumentato di morte improvvisa in epilessia (SUDEP). In questo scenario, la speranza che zorevunersen possa rappresentare la prima terapia con effetto modificante è accolta con grande interesse dalla comunità scientifica.
Secondo Katherine Dawson, responsabile dello sviluppo terapeutico in Biogen, “nessun farmaco approvato affronta oggi gli aspetti cognitivi e comportamentali della sindrome di Dravet. Zorevunersen potrebbe rappresentare un importante passo avanti per i pazienti”.
Lo studio EMPEROR di Fase 3, attualmente in corso, sarà determinante per confermare questi segnali positivi e valutare se zorevunersen potrà diventare un nuovo standard di trattamento per questa patologia rara, andando oltre il controllo delle crisi epilettiche per incidere in modo significativo sulla traiettoria della malattia.
Fonte:
Comunicato Biogen. Biogen and Stoke Therapeutics Announce Presentation of Data from Studies of Zorevunersen, an Investigational Medicine for Dravet syndrome, at the 16th European Paediatric Neurology Society (EPNS) Congress. July 10, 2025 leggi