Più alto l’indice di massa corporea, più efficace tirzepatide nello scompenso con frazione di eiezione preservata secondo nuovi studi
I risultati di una sottoanalisi prespecificata dello studio SUMMIT, pubblicati sul “Journal of the American College of Cardiology”, hanno dimostrato che, nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata (HFpEF) e obesità, tirzepatide ha determinato miglioramenti più consistenti della capacità funzionale, della pressione arteriosa e del peso corporeo nei soggetti con BMI basale più elevato, indicando una relazione proporzionale tra grado di obesità e risposta clinica al trattamento.
Caratteristiche dello studio SUMMIT
Lo studio SUMMIT ha rappresentato il primo grande trial sugli esiti cardiovascolari conseguiti con trattamento di tirzepatide condotto in pazienti adulti con HFpEF e obesità.
La popolazione arruolata comprendeva 731 soggetti, randomizzati a ricevere tirzepatide 15 mg una volta alla settimana o placebo, per almeno 52 settimane. L’età media era di 65 anni; il 54% dei pazienti erano donne e il 70% di etnia bianca.
Gli endpoint co-primari erano costituiti dall’incidenza combinata di morte cardiovascolare o peggioramento dello scompenso, e dalla variazione del punteggio del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) – punteggio sintetico clinico (clinical summary score).
Tra gli endpoint secondari figuravano la distanza percorsa nel test del cammino di sei minuti, la variazione del peso corporeo e i livelli di proteina C reattiva ad alta sensibilità (hsCRP).
Secondo i dati ottenuti, il trattamento con tirzepatide in pazienti obesi con HFpEF si era associato a una riduzione del 38% del rischio relativo di eventi cardiovascolari rispetto al placebo, insieme a miglioramenti dello stato di salute, della capacità di esercizio, dell’infiammazione sistemica e del peso corporeo.
Stato normativo del farmaco in Italia e all’estero
Tirzepatide, agonista dei recettori GIP e GLP-1, è stato approvato nel 2023 dalla Food and Drug Administration (FDA) per la gestione cronica del peso negli adulti con obesità o sovrappeso associato ad almeno una comorbidità. In ambito europeo, ha ottenuto l’autorizzazione da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) per le stesse indicazioni.
In Italia, il farmaco è attualmente rimborsato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, come stabilito dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nella Nota 100. In tale documento, si evidenzia che la classe dei doppi agonisti GIP/GLP-1 può rappresentare un’opzione di prima scelta nei casi in cui la necessità clinica principale sia una significativa riduzione dell’emoglobina glicata e del peso corporeo.
Gravità della condizione correlata agli esiti
Nella sottoanalisi condotta dal gruppo dello studio SUMMIT — guidata da Barry A. Borlaug, della Mayo Clinic — sono stati esaminati l’influsso della gravità dell’obesità e della distribuzione del grasso corporeo sugli endpoint clinici, e la relazione tra la riduzione del peso corporeo e della circonferenza vita ottenuta con tirzepatide e le variazioni osservate negli outcome.
Nel gruppo di pazienti con HFpEF e BMI più elevato, si osservavano caratteristiche cliniche peculiari: più frequentemente giovani, di sesso femminile, con una sintomatologia più accentuata, punteggi KCCQ inferiori e maggiore espansione volumetrica, nonostante il ricorso più frequente ai diuretici.
Presentavano inoltre valori di NT-proBNP (peptide natriuretico di tipo pro-B N-terminale) significativamente più bassi e livelli di hsCRP più alti, rispetto ai pazienti con BMI più contenuto.
Anche nei soggetti con un rapporto vita/altezza più elevato si sono evidenziate tendenze simili, associando la maggiore adiposità centrale a una distanza inferiore nel test del cammino di sei minuti, e a parametri renali più compromessi, come una riduzione della filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e un incremento della cistatina C.
Pur non influenzando gli endpoint co-primari dello studio, l’obesità basale si è rivelata determinante per alcuni miglioramenti secondari: i pazienti nel terzile più alto di BMI hanno infatti mostrato un aumento più marcato della distanza percorsa (+37,5 m vs. +9,9 m), una riduzione più significativa del peso corporeo (–14,4% vs. –10,7%) e un calo più pronunciato della pressione sistolica (–6,62 mm Hg vs. –1 mm Hg), rispetto ai soggetti con BMI più basso.
È emersa inoltre una tendenza non significativa verso un miglioramento più consistente del punteggio KCCQ nei pazienti con BMI elevato.
Risposta clinica associata alla riduzione del peso
Tra i pazienti trattati con tirzepatide, quelli che dopo 52 settimane avevano raggiunto una riduzione del peso corporeo pari o superiore al 15% hanno mostrato miglioramenti più significativi in vari parametri: una maggiore distanza percorsa nel test del cammino, punteggi KCCQ più elevati, livelli più bassi di hsCRP e una riduzione più marcata della pressione arteriosa sistolica.
Al contrario, nei soggetti con calo ponderale pari o inferiore al 5%, questi miglioramenti risultavano meno accentuati.
Tendenze simili sono emerse anche in relazione alla diminuzione della circonferenza vita: una riduzione superiore al 15% si associava a benefici più consistenti sia nella distanza percorsa, sia nei punteggi KCCQ, rispetto a riduzioni inferiori al 5%.
Infine, confrontando i pazienti con rapporto vita/altezza elevato e BMI basso con quelli che presentavano BMI alto ma adiposità centrale più contenuta, è emersa una differenza clinicamente rilevante: il primo gruppo mostrava una prevalenza maggiore di classe funzionale NYHA III-IV, valori medi più alti di NT-proBNP, funzione renale più compromessa (evidenziata da eGFR ridotti e livelli più elevati di cistatina C) e una performance inferiore nel test del cammino.
Messaggio chiave: l’obesità come target terapeutico
• Tirzepatide migliora gli outcome cardiovascolari e funzionali nei pazienti con HFpEF e obesità, indipendentemente da gravità e distribuzione del grasso corporeo.
• La riduzione significativa di peso e circonferenza vita si correla direttamente ai benefici clinici, soprattutto sulla capacità di esercizio e sulla qualità di vita.
• L’adiposità viscerale emerge come determinante patogenetico e bersaglio terapeutico prioritario nell’approccio moderno allo scompenso con frazione di eiezione preservata.
Bibliografia:
Borlaug BA, Zile MR, Kramer CM, et al. Impact of Body Mass Index, Central Adiposity, and Weight Loss on the Benefits of Tirzepatide in HFpEF: The SUMMIT Trial. J Am Coll Cardiol. 2025;86(4):242-255. doi: 10.1016/j.jacc.2025.04.059.