I pazienti con ipercortisolismo in trattamento con il modulatore selettivo del recettore dei glucocorticoidi relacorilant hanno ottenuto doppi benefici
I pazienti con ipercortisolismo in trattamento con il modulatore selettivo del recettore dei glucocorticoidi relacorilant hanno ottenuto benefici sia in termini di riduzione del peso che di miglioramento dei parametri cardiometabolici, come evidenziato dai risultati degli studi GRACE e GRADIENT presentati al congresso 2025 della Endocrine Society (ENDO).
L’ipercortisolismo è una condizione caratterizzata da elevati livelli di cortisolo nel sangue per un periodo prolungato che può essere causato da un eccesso di cortisolo prodotto dall’organismo (endogeno), come nella malattia di Cushing, o dall’assunzione prolungata di farmaci contenenti cortisone (esogeno).
Può causare una vasta gamma di sintomi, tra cui obesità (in particolare accumulo di grasso addominale e nella parte superiore del dorso) facies lunare (viso tondo e arrossato), ipertensione, iperglicemia, debolezza muscolare, osteoporosi, assottigliamento della pelle, irsutismo, irregolarità mestruali, disturbi dell’umore e problemi cognitivi.
Relacorilant (Corcept Therapeutics) è un modulatore sperimentale del recettore dei glucocorticoidi altamente selettivo che antagonizza competitivamente l’attività del cortisolo. Non è ancora approvato per l’uso negli Stati Uniti e una decisione della FDA in merito è prevista entro la fine del 2025.
Riduzione del peso corporeo
L’analisi relativa al peso corporeo ha incluso 137 pazienti con ipercortisolismo surrenalico dello studio GRADIENT assegnati a ricevere relacorilant o placebo, e 152 pazienti con ipercortisolismo endogeno (sindrome di Cushing) della fase iniziale in aperto di 22 settimane dello studio GRACE.
«Relacorilant è un modulatore selettivo del recettore dei glucocorticoidi in fase di sviluppo per il trattamento dell’ipercortisolismo endogeno, condizione nella quale l’organismo produce troppo cortisolo» ha spiegato i relatore Oksana Hamidi, professore associato presso la divisione di endocrinologia e metabolismo dello UT Southwestern Medical Center. «Ai congressi dello scorso anno abbiamo presentato i dati dello studio di fase III GRACE, in cui relacorilant ha migliorato significativamente la pressione arteriosa e altri segni e sintomi di della malattia in pazienti con ipercortisolismo di origine ipofisaria, ectopica o surrenalica».
«Abbiamo anche condotto lo studio GRADIENT per valutare relacorilant specificamente in pazienti con ipercortisolismo di origine surrenalica» ha aggiunto. «I risultati principali sono stati presentati all’inizio dell’anno e questa analisi si concentra sugli effetti del farmaco sul controllo glicemico, sul peso corporeo e sulla composizione corporea nei trial GRACE e GRADIENT».
Studio GRADIENT
Nello studio GRADIENT, dopo 22 settimane il peso corporeo si è ridotto di 3,6 kg (P<0,0001) nel gruppo relacorilant e non è cambiato nel gruppo placebo (differenza media dei minimi quadrati -3,9 kg; P<0,0001).
La massa del tessuto adiposo viscerale, valutata mediante analisi della composizione corporea con DXA (Dual-Energy X-ray Absorptiometry, una tecnica di misurazione della densità minerale ossea che utilizza raggi X a bassa dose), si è ridotta di 161,5 g nel gruppo relacorilant (P=0,0001) ed è aumentata di 14,1 g nel gruppo placebo (differenza media dei minimi quadrati -169,5 g; P=0,02), mentre il volume del tessuto adiposo viscerale si è ridotto di 173,3 ml nel gruppo attivo (P=0,0001) ed è aumentato di 15,3 ml nel gruppo placebo (differenza media dei minimi quadrati -182,3 ml; P=0,02).
Studio GRACE
Nello studio GRACE, dopo 22 settimane i pazienti che assumevano relacorilant hanno registrato una diminuzione del peso corporeo di 3,3 kg (P<0,0001), con una riduzione significativa osservata entro la settimana 10. La massa grassa tissutale è diminuita dell’1,8% e la massa magra tissutale è aumentata dell’1,8% alla settimana 22 (P<0,0001 per entrambi).
Nella fase di sospensione randomizzata dello studio, i partecipanti che hanno continuato ad assumere relacorilant hanno mantenuto i miglioramenti in termini di peso e composizione corporea, a differenza di quelli che sono passati al placebo.
«Relacorilant può migliorare molte di queste caratteristiche comuni dell’ipercortisolismo, offrendo potenzialmente un beneficio olistico ai nostri pazienti» ha dichiarato Hamidi. «È interessante notare che il farmaco può ridurre il peso corporeo e che tale diminuzione riguarda principalmente la massa grassa, mentre la massa magra viene preservata o addirittura aumentata, una possibilità particolarmente importante per i nostri pazienti».
Effetto sui parametri cardiometabolici
L’analisi cardiometabolica ha incluso 34 pazienti dello studio GRACE con ipercortisolismo surrenalico e 53 pazienti dello studio GRADIENT con caratteristiche basali e biochimiche simili.
A 22 settimane, nei 56 pazienti con ipertensione basale sottoposti a monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa nelle 24 ore, il gruppo relacorilant ha registrato un calo della pressione arteriosa sistolica (–10,1 mmHg vs +1,5 mmHg con il placebo; P<0,01) e diastolica (–6,3 mmHg vs +2,2 mmHg con il placebo; P<0,01).
Nei 64 soggetti con iperglicemia al basale il gruppo in trattamento attivo ha ottenuto un calo della glicemia a digiuno (–0,7 mmol/l vs +0,4 mmol/l con il placebo; P<0,05) e dell’area sotto la curva del glucosio (–2,4 mmol/l/ora vs +1,3 mmol/l/ora con il placebo; P<0,05).
Inoltre il gruppo relacorilant in questa coorte ha perso più peso a 22 settimane rispetto al gruppo placebo (–4,1 kg vs –1 kg; P<0,01). Gli eventi avversi sono stati generalmente da lievi a moderati e non sono emersi nuovi segnali di sicurezza.
«Relacorilant ha ridotto il fabbisogno di farmaci antipertensivi e antidiabetici. Inoltre, i pazienti hanno perso peso e hanno un controllo metabolico complessivamente migliorato» ha dichiarato il relatore Corin Badiu, professore di endocrinologia e direttore del dipartimento di endocrinologia IV presso il National Institute of Endocrinology e la University of Medicine and Pharmacy “C. Davila” di Bucarest, Romania, oltre che membro della Romanian Academy of Medical Sciences.
«Il trattamento a lungo termine con relacorilant agisce sulla causa specifica dell’ipertensione secondaria e della disregolazione del metabolismo del glucosio in questa popolazione di pazienti, agendo a livello del recettore dei glucocorticoidi in ogni singola cellula» ha spiegato. «Oltre ai miglioramenti metabolici e cardiovascolari, prevediamo miglioramenti a lungo termine della massa ossea, della steatosi epatica, dell’umore, del sonno e di altri aspetti comportamentali che risultano alterati nell’ipercortisolismo».
Referenze
Dischinger U, et al. Abstract SUN-463. Presented at: ENDO annual meeting; July 12-15, 2025; San Francisco.
Hamidi O, et al. Abstract OR12-05. Presented at: ENDO annual meeting; July 12-15, 2025; San Francisco.