Madrigal Pharmaceuticals ha siglato un accordo di licenza globale del valore potenziale di 2,12 miliardi di dollari con la cinese CSPC Pharmaceutical
Per rafforzare la propria posizione nel trattamento della steatoepatite metabolica (MASH), Madrigal Pharmaceuticals ha siglato un accordo di licenza globale del valore potenziale di 2,12 miliardi di dollari con la cinese CSPC Pharmaceutical, acquisendo i diritti esclusivi per SYH2086, un agonista orale del recettore GLP-1 derivato da orforglipron.
L’obiettivo dell’azienda statunitense è combinare SYH2086 con Rezdiffra (resmetirom), il proprio agonista selettivo del recettore beta dell’ormone tiroideo (THR-β), approvato in Usa e in Europa per ma MASH, per creare una terapia orale in monosomministrazione che massimizzi efficacia e tollerabilità nella gestione della MASH.
Secondo David Soergel, Chief Medical Officer di Madrigal, la combinazione potrebbe offrire un bilanciamento ottimale tra la riduzione del peso corporeo ottenuta tramite l’azione del GLP-1 agonista e l’effetto antifibrotico e ipolipemizzante di resmetirom. “Intendiamo ottimizzare efficacia e tollerabilità nella MASH bilanciando il calo ponderale ottenuto con un GLP-1 e la riduzione di fibrosi e lipidi ottenuta con resmetirom in una compressa da assumere una volta al giorno”, ha dichiarato il dirigente.
Il razionale farmacologico: sinergia tra meccanismi d’azione
Sviluppato inizialmente da CSPC, SYH2086agisce come agonista del recettore del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1), stimolando la secrezione insulinica in modo glucosio-dipendente, rallentando lo svuotamento gastrico e inducendo sazietà attraverso un’azione sul sistema nervoso centrale, con benefici su controllo glicemico e peso corporeo. Si tratta di una molecola chimicamente correlata a orforglipron, un GLP-1 agonista orale già in fase avanzata di sviluppo clinico.
Dati preclinici su SYH2086 indicano una marcata attività in vitro, effetti ipoglicemizzanti e di riduzione del peso in modelli animali, profilo farmacocinetico lineare in più specie e assenza di segnali di tossicità rilevanti. La molecola, ancora nelle fasi iniziali dello sviluppo clinico, rappresenta per Madrigal una scommessa strategica in un’area terapeutica sempre più competitiva.
Resmetirom, d’altra parte, agisce selettivamente sul recettore beta dell’ormone tiroideo, modulando l’espressione genica a livello epatico con effetti benefici su steatosi, infiammazione e fibrosi epatica, senza impattare la funzione tiroidea sistemica. Il farmaco ha ricevuto nel 2024 l’approvazione della FDA come prima terapia indicata per la MASH con fibrosi epatica moderata o avanzata, grazie ai risultati dello studio pivotale MAESTRO-NASH.
Un mercato in fermento e una concorrenza agguerrita
L’accordo siglato da Madrigal con CSPC prevede un pagamento iniziale di 120 milioni di dollari e milestone successivi fino a 2 miliardi di dollari, oltre a royalties sulle vendite. Madrigal acquisisce così i diritti esclusivi globali per lo sviluppo, produzione e commercializzazione di SYH2086.
La competizione nel campo della MASH è destinata a intensificarsi. Semaglutide, il noto GLP-1 agonista sviluppato da Novo Nordisk e già approvato per il diabete (Ozempic) e per il controllo del peso (Wegovy), ha recentemente dimostrato efficacia in un trial registrativo su pazienti con MASH, consolidando la propria posizione come potenziale concorrente diretto. Nonostante resmetirom abbia il vantaggio della prima approvazione, le potenzialità di semaglutide in questo ambito rappresentano un fattore competitivo rilevante.
Lo scorso 19 giugno, resmetirom ha ricevuto l’approvazione condizionata da parte dell’Ema e continua a essere oggetto di valutazione in uno studio di fase III dedicato alla cirrosi compensata da MASH.
Prospettive future: combinazioni orali e medicina di precisione
L’approccio terapeutico perseguito da Madrigal riflette un cambiamento di paradigma nella gestione della MASH, malattia che oggi viene riconosciuta come manifestazione epatica della disfunzione metabolica. Il futuro delle terapie per la MASH sembra orientarsi verso combinazioni farmacologiche capaci di agire su più bersagli fisiopatologici, privilegiando somministrazioni orali e profili di tollerabilità favorevoli, particolarmente importanti in una patologia cronica ad alta prevalenza.
L’integrazione tra un GLP-1 agonista e un modulatore del THR-β potrebbe costituire un’opzione terapeutica di riferimento per una larga fascia di pazienti con steatoepatite metabolica, offrendo sia benefici metabolici sia epatoprotettivi in un’unica formulazione.
Bibliografia
Harrison SA, Bashir MR, Guy CD, Zhou R, Moylan CA, Frias JP, Alkhouri N, Bansal MB, Baum S, Neuschwander-Tetri BA, et al. Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2019 Nov 30;394(10213):2012-2024. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32517-6. Epub 2019 Nov 11. PMID: 31727409. Abstract leggi