Nei pazienti con obesità ipotalamica acquisita, setmelanotide ha ridotto in misura clinicamente significativa l’indice di massa corporea dopo 52 settimane rispetto al placebo
Nei pazienti con obesità ipotalamica acquisita, setmelanotide ha ridotto in misura clinicamente significativa l’indice di massa corporea dopo 52 settimane rispetto al placebo, come rilevato dallo studio TRANSCEND presentato al congresso 2025 della Endocrine Society (ENDO).
In questo studio di fase III, i ricercatori guidati da Susan Phillips, endocrinologa pediatrica presso il Rady Children’s Hospital di San Diego e professoressa associata di pediatria presso la UC San Diego School of Medicine, hanno assegnato in modo casuale 120 pazienti di almeno 4 anni di età (media 19,9 anni; range 4-66 anni; 60% donne) con obesità ipotalamica acquisita a ricevere in rapporto 2:1 setmelanotide o placebo.
Setmelanotide è un agonista sottocutaneo del recettore della melanocortina-4 (MC4R) e ripristina il controllo dell’appetito, portando potenzialmente alla perdita di peso. È approvato per il trattamento della sindrome di Bardet-Biedl (una malattia genetica rara multisistemica) e per i pazienti con deficit di pro-opiomelanocortina (POMC), di pro-ormone convertasi 1 (PCSK1) o del recettore della leptina (LEPR), ma non ancora per l’obesità ipotalamica acquisita.
Tutti i soggetti avevano un indice di massa corporea (BMI) pari o superiore al 95° percentile se avevano un’età fino a 17 anni, oppure un BMI di almeno 30 kg/m² se avevano almeno 18 anni e avevano ricevuto una diagnosi di obesità ipotalamica acquisita a seguito di tumore o lesione ipotalamica.
«In caso di danno ipotalamico, si verifica una riduzione dell’ormone alfa-melanocita-stimolante» ha affermato Phillips durante la presentazione. «Una ridotta attivazione dell’ormone alfa-melanocita-stimolante del recettore MC4 può causare iperfagia e una riduzione del dispendio energetico, con conseguente aumento di peso accelerato e duraturo».
I pazienti hanno ricevuto il farmaco per 60 settimane (l’endpoint primario era la variazione percentuale media del BMI a 52 settimane), al termine delle quali hanno avuto l’opportunità di partecipare a uno studio di estensione a lungo termine. Dei 120 soggetti coinvolti nello studio, 106 hanno completato le 52 settimane di trattamento e, dei restanti 14, sette si sono ritirati a causa degli eventi avversi.
Risultati robusti e clinicamente significativi sugli endpoint primari e su tutti i secondari relativi al peso
A 52 settimane, nel gruppo trattato con setmelanotide il BMI è diminuito del 16,5%, rispetto a un aumento del 3,3% nel gruppo placebo (differenza aggiustata per il placebo -19,8%, P<0,0001), con le curve che hanno iniziato a separarsi nella quarta settimana. Lo studio ha incluso alcuni utilizzatori attuali o precedenti di GLP-1 agonisti che non avevano ottenuto una perdita di peso significativa con tale terapia, nei quali la riduzione del BMI con setmelanotide è stata altrettanto significativa quanto quella del resto del gruppo in trattamento attivo.
Inoltre il 79,5% del gruppo setmelanotide ha ottenuto una riduzione del BMI di almeno il 5% rispetto al 10,4% del gruppo placebo, il 63% una riduzione di almeno il 10% rispetto al 5,2% del gruppo placebo, il 50,6% una riduzione di almeno il 15% rispetto al 2,6% del gruppo placebo e il 43,2% una riduzione di almeno il 20% rispetto a nessuno del gruppo placebo (P<0,0001 per tutti).
La riduzione del punteggio della fame nella maggior parte dei casi a 52 settimane è stata di -2,68 nel gruppo setmelanotide e di -1,24 nel gruppo placebo (differenza aggiustata per il placebo -1,44; P<0,0001).
Non sono stati segnalati nuovi eventi avversi con setmelanotide e più comuni sono stati iperpigmentazione cutanea (55,6%), nausea (50,6%), vomito (39,5%) e cefalea (38,3%). Si è verificato un evento avverso grave correlato a setmelanotide in un paziente con ipernatriemia, che si è risolto dopo 2 giorni, e un bambino con disturbi convulsivi è deceduto a causa delle convulsioni, ma questo evento non è risultato correlato al farmaco in studio.
«L’obesità ipotalamica acquisita è una malattia devastante, per la quale non vi sono opzioni terapeutiche affidabili e approvate» ha affermato Phillips. «TRANSCEND è il trial più ampio e duraturo controllato con placebo condotto su pazienti con obesità ipotalamica acquisita, nel quale setmelanotide ha dimostrato risultati robusti e clinicamente significativi sugli endpoint primari e su tutti gli endpoint secondari relativi al peso. Gli eventi avversi sono stati coerenti con quelli riportati in altri studi clinici. Questi risultati suggeriscono che setmelanotide potrebbe rappresentare una promettente opzione terapeutica per i pazienti con danno alla via della melanocortina-4».
Referenze
Phillips SA, et al. OR11: Late-breaking oral and rapid-fire abstract session. Presented at: ENDO annual meeting; July 12-15, 2025; San Francisco.