Nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica Ph+, asciminib in prima linea meglio tollerato di nilotinib
In pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+), di nuova diagnosi, il trattamento con l’inibitore tirosin chinasico (TKI) di terza generazione asciminib ha mostrato una migliore tollerabilità rispetto a nilotinib, facendo registrare un minor numero di interruzioni del trattamento dovute ad eventi avversi. A dimostrarlo sono i risultati dello studio di fase 3b ASC4START, presentati al congresso annuale della European Hematology Association (EHA), a Milano e, in precedenza, anche all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Rischio di discontinuare il trattamento per eventi avversi inferiore del 55% con asciminib
Nello specifico, gli autori hanno trovato una differenza statisticamente significativa nel tempo all’interruzione del trattamento a causa di tossicità, a favore di asciminib (HR 0,45; IC al 95% 0,25-0,81; P = 0,004) e al momento del cut-off dei dati si è osservato un rischio di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi più basso del 55% con asciminib rispetto a nilotinib.
Gli eventi avversi che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono stati meno frequenti nel braccio di asciminib rispetto al braccio di nilotinib. Infatti, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi o deceduti per eventi avversi è risultata rispettivamente del 5,6% contro 12,1%.
Inoltre, i pazienti in cui è stato riportato almeno un evento avverso che ha richiesto l’interruzione del trattamento sono stati rispettivamente il 5,3% contro 11,7%.
Nel braccio asciminib, gli eventi avversi che con maggiore frequenza hanno richiesto l’interruzione sono stati la trombocitopenia (1,4% di qualsiasi grado e 1,4% di grado ≥ 3), l’aumento delle lipasi (0,7% e 0%), l’aumento dell’ALT (0,4% e 0,4%) e la pancreatite (0,4% e 0,4%). Nel braccio di nilotinib, invece, sono stati l’aumento della lipasi (2,1% di qualsiasi grado, 1,4% di grado ≥ 3), la pancreatite (1,4% e 1,4%), l’aumento dell’amilasi (1,1% e 0,4%), l’aumento della bilirubina (1,1% e 0,4%), l’aumento dell’ALT (0,7% e 0,7%), l’astenia (0,7% e 0%), la fibrillazione atriale (0,7% e 0%), l’epatopatia indotta da farmaci (0,7% e 0,7%) e la trombocitemia (0,4% e 0,4%).
Necessità di terapie con un bilanciamento ottimale tra efficacia e tollerabilità
La leucemia mieloide cronica è una patologia che richiede un trattamento prolungato e, pertanto, necessita di un agente che sia nel contempo efficace e ben tollerato, in modo da permettere ai pazienti di raggiungere gli obiettivi a lungo termine della cura, quali la remissione libera da trattamento.
L’aderenza alla terapia è essenziale per una gestione efficace della malattia. Quando l’aderenza scende al di sotto del 90%, l’efficacia può arrivare a ridursi fino all’85%.
Oggi, solo la metà circa dei pazienti con leucemia mieloide cronica riesce a raggiungere gli obiettivi terapeutici in un anno e solo il 25% raggiunge la remissione libera da trattamento dopo 8 anni di trattamento.
C’è bisogno, dunque, di terapie che offrano un bilanciamento più ottimale di efficacia e tollerabilità.
Con asciminb, alta specificità e possibile riduzione degli effetto off-target
Rispetto ai TKI di seconda generazione, l’alta specificità di asciminib per la proteina BCR::ABL1 può ridurre gli effetti off-target e migliorare la tollerabilità, mantenendo al contempo l’efficacia.
A dimostrazione di ciò, nello studio ASC4FIRST asciminib ha mostrato un’efficacia superiore e un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole rispetto a tutti i TKI scelti dagli sperimentatori, in pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica Ph+, di nuova diagnosi.
A completamento dei dati di questo studio, i ricercatori hanno disegnato lo studio di fase 3b ASC4START (NCT05456191) per valutare la tollerabilità e l’efficacia di asciminib rispetto a nilotinib nella stessa popolazione di pazienti.
Lo studio ASC4START
Nello studio sono stati arruolati 568 pazienti adulti (di almeno 18 anni di età) non esposti in precedenza a nessun TKI e stratificati in base alla categoria di rischio di sopravvivenza a lungo termine secondo EUTOS (ELTS) al momento della diagnosi (alto contro intermedio contro basso).
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 1:1 al trattamento con asciminib 80 mg una volta al giorno o nilotinib 300 mg due volte al giorno.
L’endpoint primario dello studio è il tempo trascorso dalla prima dose del trattamento dello studio alla sua interruzione a causa di eventi avversi (TTDAE), incluso il decesso per evento avverso. «In questo studio, che va a completare i dati dello studio ASC4FIRST, è stato scelto questo endpoint primario proprio per descrivere in maniera più accurata la tollerabilità di asciminib rispetto a nilotinib e quanto i pazienti riescono a rimanere in terapia senza dover cambiare farmaco a causa di tossicità ed eventi avversi», ha spiegato Cerrano.
Gli endpoint secondari relativi alla sicurezza includono il tipo, la frequenza e la serietà degli eventi avversi, nonché la necessità di modificare la dose a causa degli eventi avversi. Tra gli endpoint secondari di efficacia vi sono, invece, i tassi di risposta molecolare maggiore (MMR, endpoint secondario chiave), di MR4 (BCR::ABL1IS ≤ 0,01%), di MR4.5 (BCR:ABL1IS ≤ 0,0032%) e di BCR::ABL1IS ≤1% in tutti i punti temporali di valutazione previsti.
L’analisi ad interim dell’endpoint primario è stata eseguita dopo che si erano verificati 50 eventi di interruzione del trattamento e gli sperimentatori l’avevano pianificata al verificarsi di circa 46 eventi per consentire una valutazione precoce della tollerabilità di asciminib. L’analisi primaria, invece, è pianificata al verificarsi di 65 eventi. A questa seguirà un’analisi esplorativa della remissione senza trattamento (fase TFR).
Meno riduzioni di dose per eventi avversi e meno eventi avversi con asciminib
Hochhaus ha riferito che le caratteristiche dei pazienti al basale erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento. Complessivamente, l’età mediana era di 50 anni (range, 18-84) e la maggior parte dei partecipanti (85%) aveva un’età compresa tra i 18 e i 65 anni. Il 59% dei pazienti era di sesso maschile e il 78% di razza bianca. Inoltre, la maggior parte (81%) aveva un ECOG performance status pari a 0. Per quanto riguarda l’ELTS, il 60% aveva un rischio di malattia basso, il 26% un rischio intermedio e il 13% un rischio alto.
Al momento del cut-off dei dati (settembre 2024), i pazienti che avevano interrotto il trattamento erano il 10,9% nel braccio asciminib e il 17,3% nel braccio nilotinib, più comunemente a causa di eventi avversi (4,9% contro 11,6%). Due pazienti nel braccio asciminib e un paziente nel braccio nilotinib sono deceduti.
La durata mediana del follow-up è stata di 9,7 mesi.
Nel braccio asciminib, anche la percentuale di pazienti che hanno richiesto modifiche della dose o una sospensione temporanea delle somministrazioni a causa di eventi avversi è stata più bassa rispetto al braccio nilotinib: 24,3% contro 30,1%.
Inoltre, l’incidenza complessiva degli eventi avversi è stata inferiore con asciminib. Eventi avversi di qualsiasi grado si sono manifestati nell’80,3% dei pazienti nel braccio asciminib e nell’86% dei pazienti nel braccio nilotinib, mentre eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati riportati rispettivamente nel 25% contro 31,9% dei pazienti.
Vantaggio di efficacia per asciminib anche nello studio ASC4START
Come nello studio ASC4FIRST, asciminib si è dimostrato superiore rispetto al TKI di confronto anche sul fronte dell’efficacia, oltre che su quello della tollerabilità.
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Nel braccio asciminib, infatti, un maggior numero di pazienti ha raggiunto risposte molecolari precoci e profonde entro la settimana 12 rispetto al braccio nilotinib. In particolare, il 12,7% di pazienti in più trattati con asciminb ha raggiunto la MMR entro la settimana 12 rispetto al braccio nilotinib: 22,9% contro 10,2% (IC al 95% 6,8%-18,7%)
Inoltre, un livello di trascritto BCR:ABL1IS ≤10% è stato raggiunto dal 90% dei pazienti nel braccio asciminib contro l’82% dei pazienti nel braccio nilotinib (differenza del 7,8%; IC al 95% 2,1%-13,5%) e un livello di BCR:ABL1IS ≤1% è stato raggiunto rispettivamente dal 69% dei pazienti contro 53% (differenza del 16,6%; IC al 95% 8,8%-24,4%), a testimoniare anche la maggiore rapidità di risposta al trattamento di asciminib ; l’MR4 è stata raggiunta rispettivamente dal 4,6% e 1,1% dei pazienti (differenza del 3,5%; IC 95% 0,8%-6,2%) e l’MR4.5 rispettivamente dal 2,5% e 0,4% dei pazienti (differenza del 2,1%; IC al 95% 0,2%-4,1%), ma queste basse percentuali, comunque superiori per asciminib rispetto a nilotinib, si spiegano in quanto «siamo ancora in una fase iniziale del trattamento», ha osservato l’autore.
«Questi risultati, seppur precoci, e con un follow-up ancora limitato, sembrano confermare un’efficacia superiore di asciminib», ha commentato Cerrano.
Eventi avversi di interesse speciale in genere meno frequenti con asciminib
Gli eventi avversi più comuni riscontrati nel braccio asciminib sono stati trombocitopenia (15,1% di qualsiasi grado e 9,2% grado ≥3), cefalea (10,2% e 0%), mialgia (10,2% e 0%), nausea (9,5% e 0%), neutropenia (9,5% e 6,0%), astenia (8,8% e 0%), anemia (8,8% e 3,2%), eruzione cutanea (8,5% e 0,4%), diarrea (8,1% e 0%), aumento della lipasi (8,1% e 2,1%), prurito (7,7% e 0%), ipertensione (6,7% e 2,5%), astenia (6,3% e 0%), lombalgia (6,3% e 0%), alopecia (3,5% e 0%), aumento del livello di ALT (3,2% e 1,4%), aumento del livello di AST (3,2% e 0,7%), aumento della GGT (2,5% e 0,4%) e aumento della bilirubina (2,1% e 0%).
Nel braccio nilotinib, gli eventi avversi più comuni sono stati eruzione cutanea (16,3% qualsiasi grado e 0,7 % grado ≥3), trombocitopenia (13,8% e 6,4%), cefalea (13,1% e 0,4%), aumento dei livelli di ALT (12,4% e 3,5%), astenia (9,9% e 0,4%), aumento della bilirubina (9,9% e 2,1%), alopecia (8,5% e 0%), mialgia (8,2% e 0%), neutropenia (8,2% e 5,3%), aumento del livello di AST (7,8% e 2,1%), artralgia (7,8% e 0%), diarrea (7,4% e 0%), aumento della lipasi (7,4% e 2,5%), astenia (7,1% e 0%), anemia (7,1% e 1,4%), nausea (6,4% e 0%), aumento della GGT (6,0% e 1,1%), stipsi (5,7% e 0%), lombalgia (3,5% e 0%) e ipertensione (1,1% e 0,4%).
Hochhaus ha spiegato che gli eventi avversi di interesse speciale sono stati generalmente meno frequenti con asciminib rispetto a nilotinib. Tra questi, quello più comune con asciminib è risultato la mielosoppressione (27,1% di qualsiasi grado e 13,7 di grado ≥3%), seguito da tossicità gastrointestinale (22,9% e 0,4%) e ipersensibilità (13,4% e 0,4%). Con nilotinib, invece, è risultato l’ipersensibilità (25,5% di qualsiasi grado e 1,1% di grado ≥3), seguita dall’epatotossicità (24,8% e 7,8%), la mielosoppressione (24,1% e 12,1%) e la tossicità gastrointestinale (24,1% e 0,7%).
«Lo studio è in corso e sono pianificate le analisi a lungo termine della tollerabilità, della qualità della vita, dell’efficacia e della TFR», ha riferito Hochhaus.
«Nel contesto della leucemia mieloide cronica, in cui oggi abbiamo diverse opzioni terapeutiche e globalmente buoni risultati, vi è comunque ancora una percentuale rilevante di pazienti che devono sospendere la terapia o cambiarla, sia per inefficacia, sia, soprattutto, per eventi avversi o per intolleranza», ha osservato Cerrano.
«Credo che i dati dello studio ASC4FIRST già pubblicati, assieme a questi nuovi dati dell’ASC4START presentati ora all’EHA, confermino il ruolo di asciminib come valida opzione in prima linea, con una tollerabilità migliore (rispetto agli altri TKI, ndr), che speriamo si tradurrà, nelle prossime analisi dello studio ASC4START, anche in una migliore qualità della vita e in un’aderenza alla terapia superiore», ha concluso l’esperto italiano.
Bibliografia
A. Hochhaus, et al. Asciminib shows superior tolerability vs nilotinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: primary end point results of the phase 3b ASC4START trial. EHA 2025; abstract S166. leggi