Nei pazienti affetti da steatosi epatica metabolica (MASLD) o steatoepatite metabolica (MASH), sia il resmetirom che gli agonisti del recettore del glucagone hanno dimostrato efficacia
Nei pazienti affetti da steatosi epatica metabolica (MASLD) o steatoepatite metabolica (MASH), sia il resmetirom che gli agonisti del recettore del glucagone hanno dimostrato di ridurre significativamente il grasso epatico e i livelli di alanina aminotransferasi (ALT), secondo quanto emerso da una metanalisi presentata all’ENDO 2025, congresso dell’Endocrine Society.
Hazem Ayesh, professore associato di medicina presso l’Università dell’Indiana ed endocrinologo presso il Deaconess Health System di Evansville, Indiana, insieme ai suoi colleghi, ha analizzato sette studi clinici che hanno coinvolto resmetirom o agonisti del recettore del glucagone in pazienti con MASLD o MASH.
“La MASLD/MASH colpisce attualmente circa il 25% della popolazione adulta e con ogni probabilità diventerà la prima causa di trapianto di fegato negli Stati Uniti,” ha dichiarato Ayesh.
“Abbiamo già a disposizione numerosi farmaci in fase 2/3 (co-agonisti GLP-1/glucagone e l’agonista del recettore beta della tiroide, resmetirom), ma mancano dati comparativi diretti. Una metanalisi a rete consente di aggregare le evidenze di studi separati, classificare i trattamenti e offrire ai clinici una visione comparativa, anziché dati frammentari su singoli farmaci.”
Gli agonisti del recettore del glucagone inclusi nella metanalisi erano cotadutide, retatrutide e survodutide, nessuno dei quali è ancora stato approvato dalla FDA; inoltre, lo sviluppo della cotadutide è stato interrotto.
Rispetto al placebo, sia il resmetirom che gli agonisti del recettore del glucagone hanno mostrato riduzioni comparabili della frazione di grasso epatico misurata tramite risonanza magnetica (MRI-PDFF):
Resmetirom vs placebo: differenza media –47,59% (IC 95%: –72,84% a –22,35%; p=0,0002)
Agonisti del recettore del glucagone vs placebo: differenza media –48,93% (IC 95%: –96,81% a –1,05%; p=0,0015)
Anche i livelli di alanina aminotransferasi (ALT) si sono ridotti significativamente rispetto al placebo, con una riduzione maggiore associata agli agonisti del recettore del glucagone:
Resmetirom vs placebo: –20,08 U/L (IC 95%: –31,47 a –8,7; p=0,0005).
Agonisti del recettore del glucagone vs placebo: –28,97 U/L (IC 95%: –42,4 a –15,55; p<0,0001)
Per quanto riguarda gli eventi avversi gravi, non sono state osservate differenze significative tra resmetirom e placebo (RR=1,1; IC 95%: 0,77–1,59). Tuttavia, si è rilevata una tendenza a un aumento del rischio per gli agonisti del recettore del glucagone rispetto al placebo (RR=2,38; IC 95%: 0,98–5,82).
“A livello di efficacia, gli agonisti del recettore del glucagone (cotadutide, retatrutide, survodutide) hanno prodotto le maggiori riduzioni nei livelli di ALT e nel grasso epatico (MRI-PDFF),” ha spiegato Ayesh. “Il resmetirom, invece, ha mostrato miglioramenti più forti nei valori di AST, LDL e HDL, ed è stato associato a meno effetti gastrointestinali.”
Entrambe le classi di farmaci hanno aumentato la comparsa di nausea e diarrea lieve, ma non hanno comportato un incremento degli eventi avversi gravi. Tuttavia, l’eterogeneità degli studi rimane elevata, sottolineando la necessità di studi clinici diretti per confrontare l’efficacia reale.
Ayesh ha aggiunto che gli agonisti del recettore del glucagone sono più indicati per “pazienti con steatosi marcata, livelli elevati di ALT e concomitante obesità o diabete di tipo 2, a condizione che il paziente tolleri un tasso maggiore di effetti gastrointestinali.” Il resmetirom, invece, “è preferibile nei soggetti con priorità sul controllo della fibrosi o dei lipidi, o particolarmente sensibili agli effetti gastrointestinali, naturalmente sempre in associazione a una terapia intensiva sullo stile di vita.”
Infine, ha sottolineato l’urgenza di studi a lungo termine e confronti diretti basati su istologia ed esiti clinici, non solo su enzimi epatici o immagini da risonanza. Anche fattori come l’accessibilità e il rapporto costo-efficacia saranno determinanti una volta che questi farmaci saranno disponibili sul mercato.
Andonie C, et al. OR21 – Adipose tissue, appetite, and obesity: The evolving landscape of MASLD: From pathophysiology to therapeutic innovations. Presented at: ENDO annual meeting; July 12-15, 2025; San Francisco.