Un nuovo studio ha confermato che ivacaftor, uno dei tre farmaci che compongono la terapia tripla, è fondamentale per ripristinare la capacità di eliminare il muco nelle persone affette da fibrosi cistica
Un nuovo studio recentemente pubblicato ha confermato che ivacaftor, uno dei tre farmaci che compongono la terapia tripla elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor, è fondamentale per ripristinare la capacità di eliminare il muco nelle persone affette da fibrosi cistica (FC).
L’interesse verso questo aspetto nasce da studi precedenti, che avevano ipotizzato che un’esposizione prolungata a ivacaftor potesse ostacolare il corretto funzionamento della proteina CFTR (difettosa nei pazienti con FC). Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che le condizioni in cui vengono coltivate le cellule in laboratorio influenzano fortemente l’efficacia della terapia tripla nel ripristinare la proteina CFTR.
“Questi risultati sono rilevanti per lo sviluppo futuro di modulatori CFTR e per la medicina personalizzata nei pazienti con FC,” hanno concluso gli autori dello studio, pubblicato su JCI Insight.
Cos’è la proteina CFTR e perché è importante
La CFTR è una proteina-canale che regola il passaggio degli ioni cloruro attraverso le membrane cellulari, mantenendo l’equilibrio tra sale e acqua sulle superfici del corpo. Nella FC, mutazioni genetiche causano la produzione difettosa o l’assenza della CFTR, portando all’accumulo di muco denso e appiccicoso, soprattutto nei polmoni e nel sistema digerente.
I modulatori CFTR sono farmaci che mirano a correggere il difetto della proteina. Si dividono in:
– correttori: migliorano la produzione e la stabilità della CFTR
– potenziatori: aumentano l’attività della proteina sulla membrana cellulare.
Ivacaftor è un farmaco potenziatore. Tutti gli altri modulatori approvati combinano correttori e potenziatori.
Razionale dello studio
La terapia tripla attualmente disponibile per il trattamento della FC è una combinazione di tre modulatori: elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor.
Numerosi studi clinici e alcuni dati provenienti dalla real life hanno dimostrato che questa terapia tripla migliora significativamente la funzione polmonare nei pazienti con FC. Tuttavia, studi precedenti avevano indicato che l’impiego prolungato di ivacaftor poteva rendere la proteina CFTR meno stabile, riducendone l’efficacia.
Lo studio tedesco: ribadito ruolo chiave di ivacaftor
Per chiarire questo aspetto, un gruppo di ricercatori in Germania ha analizzato gli effetti acuti e cronici di ivacaftor, come parte della terapia tripla, sulle cellule epiteliali delle vie respiratorie con la mutazione F508del.
Le cellule sono state trattate con elexacaftor + tezacaftor (ET) o con l’intera combinazione elexacaftor-tezacaftot-ivacaftor (ETI).
Nel breve termine, entrambe le combinazioni hanno ripristinato la funzione della proteina CFTR. Nel lungo termine, tuttavia, la combinazione ETI ha ridotto l’attività della CFTR del 40% e la quantità di proteina matura sulla superficie cellulare del 30%, rispetto alla combinazione ET.
Ma è stato visto che l’effetto dipendeva anche dal tipo di coltura cellulare:
– In colture con il mezzo UNC-ALI, il trattamento a lungo termine con ivacaftor limitava il recupero della CFTR
– In colture con il mezzo PneumaCult, invece, sia ET che ETI ripristinavano efficacemente la funzione della proteina.
Mucosa respiratoria: ivacaftor migliora la clearance
I ricercatori hanno anche valutato la capacità delle cellule trattate di liberarsi del muco (clearance mucociliare), un aspetto cruciale nella FC.
Solo il trattamento con ETI (inclusivo di ivacaftor) ha ripristinato lo strato mucoso e migliorato la rimozione del muco, rispetto al trattamento con ET. Aggiungendo ivacaftor alle cellule trattate con ET, si è ottenuto lo stesso effetto del trattamento ETI completo.
Questo suggerisce che, sebbene elexacaftor abbia un certo effetto potenziante, ivacaftor ha un’azione potenziatrice molto più forte, risultando indispensabile.
Conferme nei pazienti
Infine, i ricercatori hanno confrontato i dati di 9 persone sane e 27 pazienti con FC (con almeno una mutazione F508del) prima e dopo la terapia ETI. Come atteso:
– prima della terapia, il flusso di ioni cloruro nei pazienti era molto ridotto
– dopo il trattamento, è stato parzialmente ripristinato al 50% dei valori normali
In conclusione
“Nel complesso, i risultati dimostrano che ivacaftor è essenziale nel trattamento con ETI per ripristinare la clearance mucociliare – hanno concluso i ricercatori – probabilmente grazie alla sua capacità di attivare in modo costante la proteina CFTR difettosa”.
Bibliografia
Balázs A et al. The potentiator ivacaftor is essential for pharmacological restoration of F508del-CFTR function and mucociliary clearance in cystic fibrosis. JCI Insight. 2025 Apr 22;10(10):e187951. doi: 10.1172/jci.insight.187951. PMID: 40261705; PMCID: PMC12128954.
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