Risultati positivi dello studio di Fase 2b che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di treprostinil palmitil in polvere inalatoria (TPIP) somministrato una volta al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare
Insmed Incorporated ha annunciato i risultati positivi dello studio di Fase 2b che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di treprostinil palmitil in polvere inalatoria (TPIP) somministrato una volta al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH), classificata come Gruppo 1 secondo la World Health Organization. I dati, considerati clinicamente rilevanti e statisticamente significativi, aprono la strada a nuovi approcci terapeutici nell’ambito delle prostanoidi inalatorie.
Meccanismo d’azione mirato
Treprostinil palmitil è una pro-farmaco di treprostinil, un analogo sintetico della prostaciclina (PGI2), potente vasodilatatore che agisce legandosi ai recettori IP situati sulle cellule muscolari lisce vascolari e piastriniche. Questo legame stimola la produzione di AMP ciclico, provocando vasodilatazione polmonare, inibizione dell’aggregazione piastrinica e effetti antiproliferativi sulle cellule muscolari lisce vascolari, tutti processi centrali nella gestione della PAH. La formulazione inalatoria di TPIP è progettata per offrire un rilascio prolungato e costante nell’arco delle 24 ore con una singola somministrazione quotidiana, migliorando così l’aderenza terapeutica rispetto alle formulazioni multiple giornaliere attualmente disponibili.
Risultati dello studio di Fase 2b
Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, è stato condotto su 102 pazienti in 44 centri internazionali. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con TPIP (n=69) o placebo (n=33) per una durata di 16 settimane. Dopo una fase iniziale con una dose di 80 µg una volta al giorno, i pazienti hanno titolato progressivamente la terapia fino alla dose massima tollerata o a un massimo di 640 µg al giorno. I dati mostrano che il 75% dei pazienti trattati con TPIP ha raggiunto il dosaggio massimo consentito.
Per l’endpoint primario dello studio, TPIP ha determinato una riduzione del 35% della resistenza vascolare polmonare (PVR) rispetto al placebo, con una differenza statisticamente significativa (p<0,001). Anche gli endpoint secondari hanno registrato risultati favorevoli: il test del cammino di sei minuti (6MWD) ha evidenziato un incremento di 35,5 metri rispetto al placebo (p=0,003), mentre i livelli di NT-proBNP, biomarcatore di stress cardiaco e prognosi nella PAH, si sono ridotti del 60% (p<0,001). Tali benefici sono stati osservati a 24 ore dalla somministrazione, confermando la durata d’azione della formulazione.
Sicurezza e tollerabilità della terapia
Dal punto di vista della sicurezza, TPIP è risultato generalmente ben tollerato. Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs) si sono verificati nell’88,4% dei pazienti trattati con TPIP, rispetto al 75,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Gli eventi gravi sono stati registrati nel 7,2% dei casi in trattamento attivo e nel 3% nel gruppo placebo, mentre quelli severi hanno interessato rispettivamente il 5,8% e il 3% dei pazienti.
Gli effetti indesiderati più comuni associati a TPIP includevano tosse (40,6% vs 21,2% con placebo), cefalea (31,9% vs 15,2%), astenia (10,1% vs 3,0%), dolore toracico non cardiaco (5,8% vs 3,0%) e arrossamento cutaneo (8,7% vs 3,0%). Il tasso di interruzione del trattamento dovuto a eventi avversi è stato pari al 5,8%, senza decessi registrati nel corso dello studio.
Le prospettive per le future fasi di sviluppo
Sulla base di questi risultati, Insmed ha annunciato l’intenzione di avviare un dialogo con la U.S. Food and Drug Administration (Fda) per la definizione del disegno degli studi di Fase 3. Il programma prevede l’avvio di uno studio per l’ipertensione polmonare associata a malattia interstiziale polmonare (PH-ILD) entro la fine del 2025 e uno specifico per la PAH a inizio 2026.
Parallelamente, è stato avviato uno studio di estensione in aperto per i pazienti che hanno completato la Fase 2b, con la possibilità di aumentare la dose fino a 1.280 µg al giorno. Il 95% dei pazienti coinvolti ha scelto di proseguire nel programma di trattamento a lungo termine, segno della buona accettabilità della terapia.
Le prospettive per TPIP si presentano dunque favorevoli, non solo per l’efficacia dimostrata nel migliorare parametri emodinamici e capacità funzionale, ma anche per la comodità della somministrazione quotidiana e il profilo di tollerabilità documentato. Se confermati dai dati di Fase 3, TPIP potrebbe affermarsi come un’opzione terapeutica di riferimento nell’ambito delle prostanoidi inalatorie per PAH.
Bibliografia
Simonneau, G., Montani, D., Celermajer, D. S., Denton, C. P., Gatzoulis, M. A., Krowka, M., et al. (2019). Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. The European Respiratory Journal, 53(1), 1801913. doi:10.1183/13993003.01913-2018 Humbert M, Lau EMT, Montani D, et al. Advances in therapeutic interventions for patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2022;146(5):376-393. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057836 leggi