Nei pazienti con cancro avanzato che presentavano dolore intrattabile il trattamento con l’analgesico non oppioide sperimentale resiniferatossina per iniezione intratecale sembra migliorare il controllo del dolore, anche se tutti i soggetti hanno avuto eventi avversi
Nei pazienti con cancro avanzato che presentavano dolore intrattabile il trattamento con l’analgesico non oppioide sperimentale resiniferatossina per iniezione intratecale sembra migliorare il controllo del dolore, anche se tutti i soggetti hanno avuto eventi avversi, secondo un’analisi ad interim di uno studio di fase I condotto per la prima volta sull’uomo pubblicato sulla rivista NEJM Evidence.
La resiniferatossina è un potente agonista di origine vegetale del canale ionico del recettore vanilloide a potenziale transitorio 1 (TRPV1), che interrompe selettivamente l’attività nocicettiva trasmessa da una sottopopolazione di gangli della radice dorsale. Questo meccanismo d’azione porta a un sollievo selettivo del dolore senza compromettere altre funzioni nervose, comprese quelle del sistema nervoso centrale.
Un totale di 19 pazienti ha ricevuto un’infusione da 1 o 2 ml di resiniferatossina, 15 soggetti in questo studio di fase I oltre ad altri quattro arruolati in uno studio pilota di fattibilità. Tutti presentavano un tumore metastatico con scarse probabilità di guarigione localizzato all’addome e/o agli arti inferiori.
I pazienti sono stati inclusi se presentavano segni di progressione della malattia dopo le terapie standard, non erano alla ricerca di terapie curative e soffrivano di dolore oncologico refrattario grave a livello del dermatomero T6 o al di sotto di esso (punteggio medio del peggior dolore ≥6 misurato tramite una scala numerica verbale da 0 a 10, dove valori più alti indicano un dolore più intenso).
Riduzione del dolore clinicamente significativa, ma con frequenti effetti collaterali
In termini di efficacia la resiniferatossina è stata associata a una riduzione del 38% dell’intensità del dolore più intenso e a una riduzione del 57% del consumo di oppioidi entro il 15° giorno dopo il trattamento, in misura maggiore nei soggetti trattati con l’infusione da 1 ml.
Nove pazienti trattati con 1 ml hanno avuto un punteggio medio del dolore di 8,4 prima del trattamento e di 5,2 dopo, mentre sei pazienti trattati con 2 ml hanno avuto un punteggio medio del dolore di 8,3 prima del trattamento e di 6,6 dopo. Questi dati hanno portato i ricercatori a decidere di utilizzare un volume inferiore per l’infusione.
Riguardo l’uso di morfina, è stata osservata una riduzione mediana degli equivalenti di morfina orale (OME) da 306 prima del trattamento con resiniferatossina a 209 al giorno 15. Valutati separatamente in base al volume di somministrazione, i pazienti trattati con il volume inferiore hanno avuto un effetto maggiore e una riduzione costante, con una riduzione degli OME in tutti e nove i pazienti (con una riduzione media del 57%), mentre nel gruppo trattato con 2 ml gli OME sono diminuiti solo in due dei sei pazienti.
Dal punto di vista della sicurezza, tra i 19 pazienti sono stati segnalati un totale di 213 eventi avversi emergenti dal trattamento con una singola iniezione intratecale di resiniferatossina, inclusi 37 eventi gravi in 14 soggetti e almeno un effetto collaterale in tutti i partecipanti.
Quindici pazienti su 19 hanno manifestato almeno un evento avverso considerato possibilmente o probabilmente correlato al trattamento. Tra i più significativi figuravano la perdita di sensibilità al calore nei dermatomeri esposti al trattamento (in tre pazienti) e la ritenzione urinaria di durata superiore alle 24 ore (in sette pazienti, tre dei quali di grado 3). Cinque pazienti hanno manifestato eventi avversi correlati a un aumento transitorio dell’intervallo QT elettrocardiografico, che si è risolto entro 24 ore.
Nove pazienti sono deceduti durante il periodo di studio, per motivi attribuiti dai ricercatori alle neoplasie sottostanti.
«Dei vari eventi avversi osservati dopo il trattamento, alcuni erano probabilmente dovuti alla progressione della malattia in stadio avanzato. La determinazione della correlazione ha incluso la tempistica e l’aspettativa dell’evento avverso» hanno scritto il primo autore Andrew Mannes del Department of Perioperative Medicine, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda. e colleghi. «Per gli eventi considerati correlati alla somministrazione del farmaco, molti erano attesi, presentavano un profilo che non aveva ancora limitato l’aumento della dose e si risolvevano spontaneamente o con l’intervento».
Nel complesso, hanno aggiunto, i dati supportano la continuazione della ricerca sulla resiniferatossina per migliorare la gestione del dolore nei pazienti con cancro in stadio avanzato che soffrono di dolore intrattabile, soprattutto quando gli oppioidi falliscono o sono scarsamente tollerati.
Una potenziale nuova opzione terapeutica per il dolore oncologico refrattario
In un editoriale di accompagnamento Krishna Shah e Bilal Dar, entrambi del Baylor College of Medicine di Houston, hanno osservato che i miglioramenti nell’efficacia hanno superato le soglie generalmente considerate clinicamente significative e che il farmaco ha il potenziale per fornire un’analgesia duratura e a basso consumo di oppioidi, preservando al contempo le capacità funzionali e cognitive.
«Questi risultati provvisori rappresentano un passo importante verso l’ampliamento delle opzioni terapeutiche interventistiche a basso consumo di oppioidi per i pazienti con dolore oncologico refrattario» hanno scritto.
Hanno fatto presente che lo studio presentava diverse limitazioni, tra cui il fatto che la progressione della malattia complicava le valutazioni a lungo termine e che una popolazione di pazienti con dolore localizzato all’addome e/o agli arti inferiori limitava la generalizzabilità dei risultati.
Referenze
Mannes AJ et al. Treatment of Intractable Cancer Pain with Resiniferatoxin – An Interim Study. NEJM Evid. 2025 Jun;4(6):EVIDoa2400423.