Tumore del polmone non a piccole cellule KRAS G12D-mutato, con zoldonrasib risultati promettenti secondo nuovi studi
In pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule portatori della mutazione KRAS G12D, già trattati in precedenza, il trattamento con il farmaco sperimentale orale zoldonrasib ha prodotto risultati di efficacia incoraggianti, con un profilo di sicurezza gestibile. È quanto emerge dai dati dello studio di fase 1 RMC-9805-001 presentati al convegno annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR) conclusosi di recente a Chicago.
Al cut-off dei dati (2 dicembre 2024), nei pazienti trattati con zoldonrasib alla dose di 1200 mg una volta al giorno valutabili (18), il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 61%, con un tasso di controllo della malattia (DCR) dell’89%. Inoltre, il tempo alla risposta mediano è risultato di 1,4 mesi (range: 1,2-2,8) con un tempo di trattamento mediano di 2,6 mesi (range: 1,3-8,0).
La sicurezza è stata valutata in 90 pazienti trattati con zoldonrasib alla dose di 1200 mg una volta al giorno. Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati di grado 1 nel 54% dei pazienti, di grado 2 nel 18% e di grado 3 nel 2%. Non sono stati osservati avversi correlati al trattamento di grado 4 o 5 e neppure eventi avversi seri. Alla luce di questi risultati, il dosaggio di 1200 mg una volta al giorno è stato lo schema raccomandato per la fase 2.
«L’ottimizzazione della dose e l’espansione sono attualmente in corso in pazienti con tumore del polmone e altri tipi di tumori solidi», ha dichiarato Kathryn C. Arbour, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, che ha presentato i dati al congresso. «I dati preliminari di sicurezza e di attività antitumorale di zoldonrasib possono supportare la prosecuzione dello sviluppo di questo agente in monoterapia, e si sta esplorando la combinazione con altre terapie».
Zoldonrasib e le premesse dello studio
Ogni anno negli Stati Uniti si diagnosticano quasi 61.000 nuovi casi di tumori con la mutazione G12D del gene KRAS. Per il 40% si tratta di adenocarcinoma duttale del pancreas, per il 15% di cancro del colon-retto e per il 4% di carcinoma polmonare non a piccole cellule, ha riferito la Arbour. «Eppure, attualmente non ci sono terapie approvate dirette contro la proteina derivante da questa specifica mutazione» ha detto la ricercatrice.
Nei tumori del polmone non a piccole cellule, la mutazione KRAS G12D è comunemente diagnosticata in pazienti non fumatori, è associata a una espressione di PD-L1 minore e a un carico mutazionale del tumore (TMB) inferiore rispetto ad altri sottotipi di mutazioni, diverse dalla G12D. La mutazioni KRAS G12D è stata associata anche a un’efficacia non ottimale degli inibitori dei checkpoint immunitari, ha spiegato la Arbour.
Zoldonrasib è un potente inibitore covalente diretto contro il bersaglio terapeutico costituito dalla proteina mutata RAS G12D quando si trova legata a guanosintrifosfato (GTP) cioè nella forma attiva (ON). L’agente, somministrabile per via orale, si è inizialmente dimostrato attivo nei pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico, con un ORR del 30% e un DCR dell’80%, quando somministrato alla dose di 1200 mg una volta al giorno.
Lo studio RMC-9805-001
Lo studio di fase 1 RMC-9805-001 (NCT06040541) ha incluso pazienti con tumori solidi avanzati portatori della mutazione KRAS G12D già trattati con uno standard appropriato per il tipo di tumore e lo stadio della malattia, con un performance status ECOG di 0 o 1 e che non presentavano metastasi cerebrali attive.
Lo studio è composto da due parti. Nella prima, di dose escalation, i pazienti sono stati trattati con zoldonrasib per via orale una volta al giorno o due volte al giorno con cicli di trattamento di 21 giorni. Le dosi esplorative considerate erano: 150 mg, 300 mg, 600 mg, 900 mg o 1200 mg una volta al giorno oppure 300 mg, 450 mg e 600 mg due volte al giorno.
«Durante la fase di dose escalation, non sono state riportate tossicità limitanti la dose con nessuna dose o schedula, e la dose massima tollerata di zoldonrasib non è stata raggiunta», ha affermato la Arbour. La seconda parte dello studio ha proseguito con l’espansione e l’ottimizzazione della dose in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule e tumore del pancreas.
I principali endpoint dello studio includono la sicurezza e la tollerabilità, la farmacocinetica e l’attività antitumorale.
Le caratteristiche al basale
Alla cut-off dei dati, complessivamente erano stati trattati con zoldonrasib a qualsiasi dose 211 pazienti con i diversi tipi di tumore. L’età mediana era di 62 anni (range: 25-86), il 55% erano maschi e il 70% aveva uno performance status ECOG di 1. Per quanto riguarda il tipo di tumore, il 14% dei pazienti aveva un carcinoma polmonare non a piccole cellule, il 55% un adenocarcinoma duttale del pancreas e il restante 31% altri tipi di tumori. Il numero di terapie antitumorali precedenti era pari a 2 (range: 0-10). Inoltre, il 69% dei pazienti presentava metastasi epatiche al basale e il 61% aveva una malattia metastatica al momento della diagnosi.
«Le caratteristiche al basale dei pazienti trattati con la dose di 1200 mg erano coerenti con quelle della popolazione complessiva» ha specificato l’autrice.
Nella coorte di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule KRAS G12D-mutato erano stati trattati con zoldonrasib 1200 mg al giorno 28 pazienti. L’età mediana era di 64 anni (range: 36-86), il 50% dei pazienti erano maschi e il 64% aveva un performance status ECOG di 1. Inoltre, il 54% non aveva mai fumato, il 43% era costituito da ex fumatori e il 4% da fumatori. Il numero di terapie antitumorali precedenti era nuovamente pari a 2 (range: 0-6): l’86% era stato trattato con la chemioterapia a base di platino e l’86% con inibitori dei checkpoint immunitari. Il 21% presentava metastasi cerebrali al basale e il 75% aveva una malattia metastatica alla diagnosi.
Sicurezza
Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni, riportati in almeno il 10% dei pazienti trattati comprendevano: nausea, (33% di G1, 6% di G2), diarrea (20% di G1, 3% di G2 e 1% di G3), vomito (13% di G1, 4% di G2) e rash (12% di G1). Altri eventi avversi correlati al trattamento includevano aumento dell’aspartato aminotransferasi (6% di G1, 2% di G2), aumento dell’alanina aminotransferasi (4% di G1, 1% di G2 e 1% di G3), stomatite o mucosite (1% di G1).
Gli eventi avversi correlati al trattamento che hanno richiesto una riduzione del dosaggio nel 5% dei pazienti e l’interruzione del trattameto nel 9% di essi. Un solo paziente ha manifestato un evento avverso (polmonite di grado 1) che ha richiesto la sospensione del trattamento.
I prossimi passi
Attualmente si sta valutando zoldonrasib in combinazione con daraxonrasib (RMC-6236) come parte dello studio RMC-9805-001 in pazienti con tumori solidi, in combinazione con standard di cura per i pazienti con tumori polmonari non a piccole cellule (nell’ambito dello studio di fase 1/2 NCT06162221) e insieme a standard di cura in pazienti con tumori gastrointestinali (nell’ambito dello studio di fase 1/2 NCT06445062).
Bibliografia
K.C. Arbour, et al. Preliminary safety and antitumor activity of zoldonrasib (RMC-9805), an oral, RAS(ON) G12D-selective, tri-complex inhibitor in patients with KRAS G12D non-small cell lung cancer (NSCLC) from a phase 1 study in advanced solid tumors. AACR 2025; abstract CT019. leggi