Nei pazienti affetti da malattie oncoematologiche sottoposti alla terapia con cellule CAR-T, una profilassi con l’inibitore di JAK1 itacitinib sembra fattibile ed efficace
Nei pazienti affetti da malattie oncoematologiche sottoposti alla terapia con cellule CAR-T, una profilassi con l’inibitore di JAK1 itacitinib sembra fattibile ed efficace nel ridurre l’incidenza e la serietà della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e della sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS), senza alterare l’efficacia delle CAR-T. A mostrarlo sono i risultati dello studio di fase 2 INCB 39110-211, pubblicati su Blood.
Bloccare la strada a CSR e ICANS
Le terapie con le CAR-T nei pazienti affetti da neoplasie ematologiche recidivate o refrattarie possono indurre la remissione a lungo termine della malattia, tuttavia effetti avversi quali la CRS e l’ICANS possono vanificarne il beneficio terapeutico. «Il blocco delle vie di segnalazione di JAK1/JAK2 e dell’interferone gamma rappresenta una strada ben definita, logica e supportata da un punto di vista clinico per attenuare la CRS», ha dichiarato l’autore principale John DiPersio, della Washington University School of Medicine del Missouri.
«Pensiamo che l’interferone gamma sia coinvolto in un ciclo endogeno di attivazione delle cellule T, che, a sua volta, potrebbe attivare in modo secondario le cellule mieloidi inducendole a produrre le citochine che causano molti dei sintomi della CRS e probabilmente potrebbe dare un contributo all’ICANS».
Gli sperimentatori, con questo studio, hanno valutato la possibilità di interrompere questo circuito endogeno, attraverso la profilassi con itacitinib.
Lo studio INCB 39110-211
Lo studio INCB 39110-211 (NCT04071366) è un trial costituito da due parti. Nella parte 1, randomizzata e in aperto, i pazienti potevano essere trattati con una qualsiasi terapia a base di CAR-T anti-CD19 approvata per il trattamento di neoplasie ematologiche. In questa parte dello studio, i pazienti sono stati sottoposti a una profilassi con itacitinib alla dose di 200 mg una volta al giorno, a partire da 3 giorni prima dell’infusione delle CAR-T fino a 26 giorni dopo, oltre ad altre terapie per il trattamento di CRS e ICANS.
Nella parte 2, randomizzata, controllata contro placebo e in doppio cieco, sono stati arruolati pazienti affetti da linfoma a grandi cellule B o linfoma follicolare recidivato o refrattario che dovevano essere trattati con axi-cel. Gli sperimentatori, in questa fase, hanno cercato di ottimizzare la gestione dalle tossicità raddoppiando la dose giornaliera di itacitinib. Infatti i pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con itacitinib 200 mg due volte al giorno o un placebo a partire da 3 giorni prima dell’infusione di axi-cel e continuata fino al ventiseiesimo giorno.
In totale, sono stati arruolati 111 pazienti (63 nella parte 1 e 48 nella parte 2). L’endpoint primario era l’incidenza di CRS di grado 2 o superiore entro il quattordicesimo giorno di trattamento. Gli endpoint secondari comprendevano l’incidenza di CRS e ICANS, la serietà degli eventi e le terapie somministrate in risposta agli stessi.
Riduzione di CRS e ICANS ed efficacia confermata
Sono 109 i pazienti valutati per l’efficacia. Nel braccio trattato con itacitinib 200 mg due volte al giorno è stata osservata una riduzione significativa dell’incidenza di CRS di grado 2 o superiore entro il giorno 14 rispetto al braccio del placebo: 17,4% contro 56,5% (p=0,003).
Inoltre, nel braccio sperimentale rispetto al controllo sono stati osservati tassi inferiori di ICANS di grado 2 o superiore entro il giorno 28: 8,7% contro 21,7%.
Il trattamento non ha compromesso l’efficacia delle CAR- T. Infatti, i tassi di risposta obiettiva (ORR) a 6 mesi per i pazienti trattati con itacitinib sono risultati simili a quelli dei pazienti trattati con il placebo nella parte randomizzata dello studio (39,1% contro 26,1%).
Secondo DiPersio, «Non c’è stato alcun segnale evidente di mancanza di efficacia», a indicare che itacitinib non compromette il beneficio delle CAR-T, anche se, ha aggiunto, «per confermare questi risultati sarebbe necessario uno studio molto più ampio».
Itacitinib ben tollerato
La sicurezza è stata valutata su 110 pazienti.
Nel complesso, itacitinib è stato ben tollerato e la tossicità è risultata limitata e reversibile. Tra i pazienti trattati con il JAK-inibitor due volte al giorno si è registrata una maggiore incidenza di citopenie persistenti di grado 3/4 al giorno 28 rispetto a quelli trattati con itacitinib una volta al giorno o il placebo. Questo non ha sorpreso gli sperimentatori, «perché itacitinib blocca la proteina JAK1, ma in modo secondario anche la segnalazione di JAK1/JAK2, quindi finisce per influire sulla segnalazione delle citochine».
Per quel che riguarda il numero di infezioni serie o di trasfusioni di piastrine dopo il ventottesimo giorno, non sono state osservate differenze significative.
Limiti dello studio e risultati da confermare
Gli sperimentatori riconoscono che le piccole dimensioni del campione e la mancanza di confronti diretti con altre terapie rappresentano un limite che non consente di estendere i risultati dello studio, per confermare i quali sono necessari ulteriori trial con popolazioni di pazienti più ampie e diversificate.
DiPersio ha sottolineato che in futuro la terapia con itacitinib potrebbe essere utilizzata in quei pazienti in trattamento con le CAR-T che possono essere a rischio più alto di sviluppare una CRS più grave, come quelli che arrivano all’infusione con un elevato carico di malattia, livelli elevati di LDH o un tumore altamente proliferativo.
«Non conosciamo completamente i meccanismi della CRS e, quando li conosceremo, potremo bloccarla in modo più efficace, senza alterare la funzione delle cellule CAR-T, ma questo è un grande passo avanti».
Bibliografia
M.J. Frigault, et al. Itacitinib for the prevention of IEC therapy-associated CRS: results from the two-part phase 2 INCB 39110-211 study. [published online ahead of print, 2025 March 16]. Blood. doi:10.1182/blood.2024026586. leggi