In pazienti con Linfoma a cellule B, il ritrattamento con CAR-T di quarta generazione fattibile, sicuro e sembra efficace
In pazienti affetti da linfoma a cellule B ricaduti o recidivati dopo una terapia con cellule CAR-T dirette contro l’antigene CD19, il trattamento con huCART19-IL18, un nuovo prodotto a base di CAR-T di nuova generazione, potenziate contro il CD19 (o armored) e secernente IL-18, ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello di altre terapie CAR-T, con un’efficacia promettente. Lo mostrano i risultati di un trial di fase 1 pubblicati di recente sul New England Journal of Medicine.
81% di risposte a 3 mesi
L’81% dei 21 pazienti trattati con huCART19-IL18 ha mostrato una risposta a 3 mesi dall’infusione, che nel 52% dei casi è stata una risposta completa. La durata della risposta (DOR) mediana è risultata di 9,6 mesi, secondo quanto scrivono Carl June, della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, di Philadelphia, e i suoi colleghi.
«Alcune risposte sono state durature, persistendo ancora a distanza di oltre 2 anni, e sono state osservate in pazienti che avevano mostrato resistenza a precedenti CAR-T anti-CD19 di seconda generazione», si legge nell’articolo.
«Questi risultati indicano che il re-targeting del CD19 mediante cellule CAR-T potenziate potrebbe essere una strategia efficace per questi pazienti. Il nostro studio fornisce la prova teorica (proof of concept) che il trattamento con cellule CAR-T potenziate con citochine è fattibile e potrebbe migliorare l’attività antitumorale, senza effetti tossici aggiuntivi» aggiungono gli autori. I risultati hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 8,7 mesi, e 10 pazienti (48%) erano vivi a distanza di 15 mesi dall’infusione.
Bisogno insoddisfatto e un prodotto innovativo
Oggi esistono numerosi trattamenti a base di CAR-T dirette contro CD19 già approvati per i linfomi a cellule B, ma circa la metà dei pazienti trattati con queste CAR-T non ottiene remissioni a lungo termine e, una volta, ricaduto, si ritrova con poche opzioni disponibili e una prognosi sfavorevole. Secondo gli autori, una strategia promettente per migliorare l’efficacia delle CAR-T può comprendere lo sviluppo di cellule CAR-T potenziate di quarta generazione, con un’attività antitumorale rafforzata mediante la secrezione di citochine pro-infiammatorie.
Il prodotto huCART19-IL18 è stato progettato per secernere la citochina pro-infiammatoria IL-18, in grado di potenziare il sistema immunitario reclutando ulteriori cellule immunitarie a supporto delle cellule T ingegnerizzate. «In questo modo, si proteggono ulteriormente le cellule CAR-T e si promuove la loro capacità di attaccare le cellule tumorali», ha dichiarato June in una conferenza stampa.
Un’altra caratteristica di huCART19-IL18 è la rapidità con cui le cellule sono rese disponibili. Infatti, il processo di produzione ha richiesto solo 3 giorni, per cui i pazienti hanno potuto ricevere l’infusione di CAR-T molto più rapidamente di quanto sia possibile con i prodotti commerciali oggi disponibili.
Lo studio
Lo studio (NCT04684563) monocentrico aveva lo scopo di valutare la sicurezza e la fattibilità del tratttamento con cellule huCART19-IL18 in pazienti con tumori recidivanti o refrattari CD19-positivi. Sono stati arruolati complessivamente 28 pazienti (tra maggio 2021 a marzo 2024), 21 dei quali sono stati infusi con huCART19-IL18. Le cellule T autologhe sono state ottenute dai pazienti mediante leucaferesi, mentre la terapia di supporto era opzionale.
L’età mediana dei pazienti era di 64 anni (range: 47–74) e il campione era formato per il 76% da maschi con performance status ECOG pari a 0 (10%) o 1 (90%). La maggior parte dei partecipanti presentava sottotipi di linfoma a grandi cellule B: otto avevano un linfoma diffuso a grandi cellule B, due un linfoma follicolare trasformato, un linfoma a grandi cellule B ad alto grado e un altro un linfoma a grandi cellule B ricco in linfociti T ed istiociti (T-cell- histiocytic rich B-cell lymphoma). Sei pazienti erano affetti da linfoma follicolare e tre da linfoma a cellule mantellari.
I pazienti erano tutti fortemente pretrattati e tutti, tranne uno, erano stati trattati con cellule CAR-T approvate per il rispettivo tipo di linfoma.
Le huCART19-IL18 sono state somministrate mediante singola infusione endovenosa a un dosaggio compreso tra 3×106 e 3×108 cellule da 2 a 5 giorni dopo una chemioterapia linfodepletiva. L’intervallo di dose compreso tra 3×106 e 7×106 cellule positive per huCART19-IL18 è stato quello scelto per la coorte di espansione e per i futuri trial in questa popolazione di pazienti.
Sicurezza simile alle altre CAR-T
La sindrome da rilascio di citochine (CRS), principale effetto avverso della terapia con CAR-T, si è sviluppata in 13 pazienti e in tre di essi è stata di grado 3. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 4 giorni dopo l’infusione, con una durata mediana di 7 giorni.
La sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS) è stata, invece, osservata in tre pazienti, e per tutti è stata di grado lieve (1 o 2). Il tempo mediano di insorgenza è stato di 8 giorni, con una durata mediana di 7 giorni.
Tre pazienti hanno sviluppato infezioni di grado 3, fra cui COVID-19, mentre non sono stati osservati tumori secondari. Infine, non si sono registrati decessi correlati allo studio né differenze osservabili nella tossicità in base al livello di dose.
Bibliografia
J. Svoboda, et al. Enhanced CAR T-cell therapy for lymphoma after previous failure. N Engl J Med 2025; doi:10.1056/NEJMoa2408771. leggi