Ipercolesterolemia: obicetrapib, un inibitore selettivo della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP), si sta rivelando una promettente alternativa terapeutica.
La gestione dell’ipercolesterolemia, soprattutto nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) o ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), rappresenta ancora oggi una sfida clinica rilevante. Nonostante l’ampio impiego di statine ad alta intensità e di terapie ipolipemizzanti di combinazione, una quota significativa di pazienti non riesce a raggiungere i valori target di colesterolo LDL (LDL-C) raccomandati dalle linee guida internazionali.
In questo scenario, obicetrapib, un inibitore selettivo della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP), si sta rivelando una promettente alternativa terapeutica.
I risultati di BROADWAY e TANDEM, presentati al 2025 Congresso della Società Europea dell’Aterosclerosi e pubblicati contemporaneamente rispettivamente sul New England Journal of Medicine e su Lancet, rappresentano una grande possibilità: obicetrapib ha dimostrato di ridurre in modo sicuro i livelli di colesterolo LDL da solo e in combinazione con ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) già in trattamento con le dosi massime tollerate di terapia per la riduzione dei lipidi, secondo i nuovi dati di due studi.
Meccanismo d’azione e caratteristiche farmacologiche
Obicetrapib agisce bloccando selettivamente l’attività della CETP, una glicoproteina che media il trasferimento degli esteri del colesterolo dalle lipoproteine ad alta densità (HDL) a quelle a bassa densità (LDL) e alle lipoproteine a bassissima densità (VLDL). L’inibizione di questa proteina determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di HDL-C e una contestuale riduzione dei livelli di LDL-C e di altre lipoproteine aterogene. Questo meccanismo favorisce il trasporto inverso del colesterolo e la sua eliminazione attraverso il fegato e l’intestino, contribuendo a ridurre il rischio cardiovascolare.
Rispetto ai precedenti inibitori della CETP, che avevano mostrato limitazioni in termini di sicurezza o efficacia, obicetrapib si distingue per una maggiore potenza, un profilo farmacocinetico favorevole e una minore accumulazione nei tessuti adiposi, elementi che lo rendono un candidato ideale per la terapia a lungo termine.
Breve storia degli inibitori CETP
Gli inibitori CETP erano stati inizialmente sviluppati per aumentare i livelli di colesterolo-HDL al fine di prevenire importanti eventi cardiovascolari, ma più di 15 anni fa torcetrapib ha ‘scosso’ i ricercatori quando i dati di ILLUMINATE hanno mostrato che l’inibitore CETP a cuasa di un lieve ma significativo aumento dei valori pressori aumentava il rischio di mortalità tra i pazienti trattati. Altri inibitori del CETP tra cui evacetrapib in ACCELERATE e dalcetrapib in dal-OUTCOMES non si sono dimostrati dannosi, ma sono risultati scarsamente effcaci.
Anacetrapib ha ridotto solo modestamente il rischio di MACE quando aggiunto alla terapia con statine nello studio REVEAL, e lo sviluppo del farmaco è stato poi interrotto. Successivamente, anacetrapib ha dimostrato una riduzione più potente degli esiti CVD nel follow-up esteso. L’effetto del trattamento, non era probabilmente attribuibile ai cambiamenti nei livelli di colesterolo-HDL, ma piuttosto alla riduzione dei livelli di colesterolo non-HDL.
Originariamente sviluppato da Amgen, obicetrapib era il più potente della classe dei farmaci indicati per ridurre il colesterolo-LDL.
NewAmsterdam, una società creata dagli esperti di lipidi John Kastelein e Michael Davidson, l’ha acquisita e, da allora, ha ricevuto diversi finanziamenti per continuare il suo sviluppo come farmaco ipocolesterolemizzante.
Nel giugno del 2022, NewAmsterdam Pharma e il Gruppo Menarini hanno annunciato un accordo di licenza esclusiva per la commercializzazione di obicetrapib, in Europa, come monoterapia o come parte di una combinazione a dose fissa con ezetimibe.
Risultati clinici: studi BROADWAY e TANDEM
Il trial di fase III BROADWAY ha coinvolto 2.530 pazienti con ASCVD o HeFH, già sottoposti alla massima terapia ipolipemizzante tollerata. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 10 mg di obicetrapib o placebo per un periodo di 52 settimane. Al giorno 84, il trattamento con obicetrapib ha determinato una riduzione media percentuale del LDL-C del 29,9% rispetto al valore basale, a fronte di un incremento del 2,7% registrato nel gruppo placebo. Questo effetto si è mantenuto stabile fino al termine del follow-up annuale.
Oltre alla riduzione del LDL-C, lo studio ha evidenziato una significativa diminuzione della lipoproteina(a) [Lp(a)] del 33,5% nel gruppo trattato con obicetrapib rispetto al placebo. La Lp(a) è riconosciuta come un fattore di rischio cardiovascolare indipendente e difficile da modulare con le terapie attualmente disponibili. Il profilo di sicurezza del farmaco è risultato complessivamente favorevole, con un’incidenza di eventi avversi sovrapponibile tra i gruppi.
Il trial TANDEM ha valutato l’efficacia e la sicurezza di una combinazione a dose fissa di obicetrapib 10 mg ed ezetimibe 10 mg in 407 pazienti con ASCVD o HeFH. Lo studio ha previsto la randomizzazione dei partecipanti in quattro gruppi: combinazione obicetrapib/ezetimibe, obicetrapib in monoterapia, ezetimibe in monoterapia e placebo. Dopo 84 giorni di trattamento, la combinazione ha determinato una riduzione del LDL-C del 48,6% rispetto al placebo, risultato superiore a quello osservato con obicetrapib in monoterapia (31,9%) ed ezetimibe da solo (20,7%).
Anche in questo caso, il profilo di tollerabilità si è confermato buono, con una frequenza di eventi avversi paragonabile tra i diversi bracci di trattamento. Tali dati indicano il potenziale della combinazione obicetrapib/ezetimibe nel raggiungere riduzioni più profonde del LDL-C rispetto ai singoli componenti, rappresentando una valida opzione per pazienti a rischio elevato.
Prospettive future e implicazioni cliniche
Obicetrapib si distingue per la capacità di ridurre in modo significativo sia il LDL-C che la Lp(a), due dei più importanti fattori di rischio cardiovascolare indipendenti. La somministrazione orale e la buona tollerabilità ne fanno un candidato ideale per pazienti che non raggiungono i target lipidici con le terapie convenzionali o che presentano intolleranze ai farmaci esistenti.
L’interesse verso questa molecola è ulteriormente rafforzato dal suo potenziale di utilizzo in combinazione con altre terapie ipolipemizzanti. I risultati dei trial BROADWAY e TANDEM rappresentano un’importante conferma dell’efficacia e della sicurezza di obicetrapib e aprono la strada a studi più ampi. Tra questi, il trial PREVAIL valuterà il potenziale effetto del farmaco nella riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori, fornendo dati fondamentali per l’eventuale approvazione e l’introduzione nella pratica clinica.
Inoltre, il ruolo di obicetrapib potrebbe risultare strategico nella gestione dei pazienti con valori elevati di Lp(a), una condizione per la quale le opzioni terapeutiche attuali sono estremamente limitate. Il beneficio aggiuntivo sulla Lp(a) osservato nei trial potrebbe contribuire a ridurre ulteriormente il rischio cardiovascolare residuo, migliorando gli esiti clinici in questa popolazione di pazienti ad alto rischio.
Se confermati dai risultati futuri, obicetrapib potrebbe consolidare il proprio ruolo nella prevenzione secondaria cardiovascolare e nella gestione dell’iperlipidemia resistente alle terapie convenzionali, rappresentando un nuovo tassello nella strategia terapeutica ipolipemizzante.
Bibliografia
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