Nei pazienti con orticaria cronica spontanea che non rispondono agli antistaminici, rilzabrutinib alla dose di 1200 mg/die ha portato a un rapido e sostanziale sollievo dai sintomi
Nei pazienti con orticaria cronica spontanea che non rispondono agli antistaminici, il trattamento con l’inibitore orale della tirosin-chinasi di Bruton rilzabrutinib alla dose di 1200 mg/die ha portato a un rapido e sostanziale sollievo dai sintomi rispetto al placebo, come si evince dai risultati dello studio di fase II RILECSU pubblicati sulla rivista JAMA Dermatology.
L’orticaria cronica spontanea è una malattia infiammatoria cutanea caratterizzata dalla comparsa spontanea di pomfi pruriginosi, angioedema o entrambi per più di 6 settimane e senza fattori scatenanti esterni definiti. I pazienti presentano un notevole carico di malattia, tra cui disturbi del sonno, riduzione del benessere fisico ed emotivo e compromissione delle prestazioni scolastiche e lavorative.
Anche se il meccanismo patogenetico della malattia non è ancora stato completamente chiarito, si ritiene che sia causata dall’attivazione e dalla degranulazione dei mastociti nella pelle da parte di vari meccanismi, inclusi gli autoanticorpi, con conseguente rilascio di istamina e altri mediatori infiammatori.
Il trattamento di prima linea è costituito da antistaminici H1 di seconda generazione, tuttavia circa la metà dei pazienti adulti è refrattaria a questa terapia alla dose standard. Il trattamento di seconda linea prevede un aumento della dose di antistaminici H1 fino a 4 volte la dose standard, ma il tasso di successo per i pazienti non va oltre il 45-55% e l’aumento della dose è associato a una maggiore sonnolenza.
Omalizumab, un anticorpo monoclonale anti-IgE, si è affermato come terapia consolidata per l’orticaria cronica spontanea nei pazienti che non rispondono agli antistaminici H1, tuttavia molti pazienti presentano una risposta insufficiente al farmaco. Pertanto, hanno premesso gli autori, vi sono opzioni limitate per la gestione di questi pazienti.
Un nuovo target per controllare la malattia
La tirosin-chinasi di Bruton (BTK) è una tirosin-chinasi non recettoriale espressa in molte cellule immunitarie, tra cui mastociti, cellule B, basofili e macrofagi. È considerata un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento dell’orticaria cronica spontanea, dal momento che è coinvolta sia nella segnalazione mediata dalle IgE che dalle IgG nei mastociti e nei basofili e probabilmente svolge un ruolo nello sviluppo di cellule B autoreattive e nella produzione di autoanticorpi.
Rilzabrutinib è un BTK inibitore orale di nuova generazione con elevata specificità per il target, che agisce su più percorsi nelle cellule immunitarie sia innate che adattative. Il legame reversibile con il bersaglio si traduce in una migliore specificità nel tempo dato che non viene mantenuto il legame fuori bersaglio, migliorando così potenzialmente il profilo di sicurezza e tollerabilità.
Uno studio multicentrico per valutare efficacia e sicurezza di rilzabrutinib
Lo studio randomizzato di fase II RILECSU (Rilzabrutinib Efficacy and Safety in CSU), della durata di 52 settimane, era composto da un periodo di dose-ranging di 12 settimane in doppio cieco controllato con placebo, seguito da un’estensione di 40 settimane in aperto. È stato condotto in 51 centri in 12 paesi in Asia, Europa, Nord America e Sud America.
Un totale di 160 partecipanti (età media 44,1 anni, 70% di sesso femminile) con orticaria cronica spontanea da moderata a grave, con punteggio ≥ 16 nel weekly Urticaria Activity Score (UAS7) e punteggio ≥ 8 nel weekly Itch Severity Score (ISS7), non adeguatamente controllata con il trattamento antistaminico H1, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere rilzabrutinib alle dosi di 400 mg, 800 mg o 1.200 mg al giorno oppure placebo per 12 settimane.
Riduzione dei sintomi e della gravità della malattia
Rilzabrutinib alla dose più alta (1200 mg/die) ha mostrato una riduzione clinicamente significativa vs basale rispetto al placebo in tutte le componenti della malattia, inclusi prurito, orticaria e punteggio composito di attività orticarioide alla settimana 12. Ha inoltre controllato rapidamente i sintomi dell’angioedema, con miglioramenti clinicamente significativi nel weekly Angioedema Activity Score (AAS7).
Alla dose di 1200 mg al giorno ha ridotto significativamente i punteggi UAS7 (differenza media dei minimi quadrati, LS, -6,75 punti; P=0,02) e i punteggi ISS7 (differenza media dei minimi quadrati -3,44 punti; P=0,02) rispetto al placebo alla settimana 12.
Miglioramenti dei sintomi sono stati osservati precocemente già dalla settimana 1, con una differenza media dei minimi quadrati per ISS7 di -4,21 e UAS7 di -7,89. I ricercatori hanno rilevato anche un miglioramento nei punteggi di gravità dell’orticaria settimanale (differenza media dei minimi quadrati -3,24; P=0,03). Inoltre una percentuale maggiore di pazienti trattati con rilzabrutinib 1200 mg/die ha raggiunto un buon controllo della malattia (UAS7 ≤ 6) rispetto a quelli trattati con placebo (34,3% vs 11,1%).
Il farmaco ha dimostrato un profilo rischio-beneficio favorevole, senza nuovi segnali di sicurezza. Diarrea e nausea sono stati gli eventi avversi più comuni.
«I risultati di questo studio clinico randomizzato hanno dimostrato che rilzabrutinib può essere un BTK inibitore efficace, con un profilo rischio-beneficio favorevole per il trattamento di pazienti con orticaria cronica spontanea refrattari agli antistaminici H1» hanno concluso gli autori. «Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare l’efficacia a lungo termine e i potenziali rischi del farmaco».
Referenze
Giménez-Arnau A et al. Rilzabrutinib in Antihistamine-Refractory Chronic Spontaneous Urticaria: The RILECSU Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2025 Apr 23:e250733.