Alcuni pazienti affetti da leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria, trattati con SENTI-202, una terapia a base di cellule CAR-NK hanno ottenuto una remissione completa
Alcuni pazienti affetti da leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria, trattati con SENTI-202, una terapia a base di cellule CAR-NK in grado non solo di riconoscere due bersagli espressi sulle cellule tumorali, ma anche di identificare e risparmiare le cellule sane del paziente, hanno ottenuto una remissione completa.
A indicarlo sono i risultati dello studio di fase 1 in corso, first-in-human, SENTI-202-101, dati preliminari, ma di estremo interesse, presentati al meeting annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR), a Chicago.
Gara ad ostacoli
Le terapie con cellule dell’immunità adattiva rappresentano un’opzione terapeutica promettente contro i tumori ematologici. Ad oggi, la più utilizzata è la terapia con cellule CAR-T che prevede diverse fasi: l’estrazione di un campione di cellule T dal paziente, la loro ingegnerizzazione ex vivo in cellule CAR-T, in grado di riconoscere e distruggere le cellule tumorali, e, infine, la loro reinfusione nel paziente dopo la loro espansione in vitro.
La terapia con cellule CAR-T ha ottenuto risultati estremamente positivi nel trattamento di iderse neoplasie ematologiche, fra cui il mieloma multiplo e alcune leucemie e linfomi a cellule B, ma ha avuto meno successo nei pazienti con leucemia mieloide acuta, per diverse ragioni. In primo luogo, la elevata eterogeneità delle cellule di questa neoplasia consente loro di sfuggire al riconoscimento da parte delle cellule CAR-T. Inoltre, il processo di estrazione delle cellule T e la loro trasformazione in CAR-T richiede tempo, e nei casi di rapida progressione della malattia può non essere praticabile. Infine, la presenza di cellule T disfunzionali che spesso sono presenti in alte proporzioni nei pazienti con leucemia mieloide acuta, può ostacolare o compromettere l’efficacia delle terapie con cellule CAR-T.
Prodotto ‘off the shelf’ basato su nuova tecnologia
L’autore che ha presentato i risultati dello studio, Stephen Strickland, del Sarah Cannon Research Institute, di Nashville, e i suoi colleghi hanno sviluppato una terapia basata su cellule NK allogeniche, partendo da cellule di donatori sani, che possono essere conservate fino al momento dell’utilizzo (prodotto ‘off the shelf’).
Per progettare SENTI-202 i ricercatori hanno utilizzato una tecnologia definita logic-gating che ha permesso di superare il problema l’eterogeneità delle cellule della leucemia mieloide acuta e di ridurre al minimo gli effetti off target. Le cellule CAR-NK logic-gated sono in grado di identificare due diversi bersagli sulle cellule tumorali, CD33 e FLT3, aumentando la potenza contro una popolazione altamente eterogenea.
In aggiunta a ciò, le cellule CAR NK di SENTI-202 sono state dotate di un recettore inibitorio in grado di riconoscere una proteina espressa sulle cellule staminali ematopoietiche normali, EMCN, impedendo loro di uccidere le cellule sane che possono esprimere CD33 e/o FLT3.
Risultati promettenti
Nello studio di fase 1, nove i pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria sono stati trattati con SENTI 202 dopo un ciclo di chemioterapia linfodepletiva e tutti hanno mostrato una riduzione della malattia. Quattro hanno raggiunto la remissione completa e uno ha raggiunto uno stato morfologicamente libero da leucemia.
Sebbene tutti i pazienti abbiano sviluppato eventi avversi, questi sono stati in gran parte ritenuti non correlati alla terapia con cellule CAR-NK e altri sono stati attribuiti alla chemioterapia.
«Le risposte profonde e durature osservate nei pazienti per i quali disponiamo di dati di follow-up sono impressionanti», ha dichiarato Strickland. «Gli studi clinici proseguono con la fase 2 per valutare più a fondo la sicurezza e l’efficacia del trattamento con queste cellule CAR-NK. Il team auspica che ciò conduca allo sviluppo di nuove terapie logic gated per il trattamento di altri tipi di tumore», hanno concluso gli sperimentatori.
Bibliografia
M. Muftuoglu, et al. First-in-human, multicenter study of SENTI-202, a CD33/FLT3 selective off-the-shelf logic gated CAR NK cell therapy in hematologic malignancies including AML: Correlative data. AACR 2025; abstract CT143 / 9. leggi