Schizofrenia: lo studio di Fase 3 ARISE, promosso da Bristol Myers Squibb, ha valutato xanomeline e trospium cloruro come trattamento aggiuntivo agli antipsicotici atipici
La ricerca di terapie più efficaci per la schizofrenia rimane una priorità nel panorama neuropsichiatrico, dove la gestione dei sintomi persistenti rappresenta ancora un bisogno clinico insoddisfatto. In questo contesto si colloca lo studio di Fase 3 ARISE, promosso da Bristol Myers Squibb, che ha valutato xanomeline e trospium cloruro come trattamento aggiuntivo agli antipsicotici atipici negli adulti con sintomi scarsamente controllati dalla terapia convenzionale.
I risultati topline dello studio hanno evidenziato che il farmaco non ha raggiunto la soglia di significatività statistica rispetto al placebo, sollevando interrogativi sul futuro della molecola, considerata uno dei driver chiave della pipeline neuropsichiatrica dell’azienda. Analisi di sottogruppi lasciano aperta la porta a nuove possibilità di cura per questo farmaco peraltro già approvato dall’Fda per la monoterapia della schizofrenia.
Xanomeline e trospium cloruro è una combinazione orale che associa xanomeline, un agonista preferenziale dei recettori muscarinici M1 e M4, con trospium cloruro, antagonista muscarinico periferico incapace di attraversare la barriera ematoencefalica. Il razionale farmacologico alla base di questo approccio mira a stimolare selettivamente i recettori muscarinici centrali, mitigando al contempo gli effetti collaterali periferici di tipo colinergico, grazie all’azione periferica di trospium. Il meccanismo di xanomeline è infatti considerato promettente per modulare sintomi psicotici e cognitivi, come suggerito da studi precedenti condotti nella schizofrenia e in altre patologie neuropsichiatriche.
I risultati dello studio ARISE: dati complessi in un contesto clinico sfidante
Lo studio ARISE, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha coinvolto pazienti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni, con diagnosi di schizofrenia e sintomi persistenti non adeguatamente gestiti dalla terapia antipsicotica di fondo. I partecipanti presentavano un punteggio PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) ≥70 all’ingresso nello studio e sono stati trattati per sei settimane con xanomeline e trospium cloruro o placebo in aggiunta a uno degli antipsicotici atipici previsti dal protocollo, tra cui risperidone, paliperidone, aripiprazolo, ziprasidone, lurasidone e cariprazina.
L’obiettivo primario era valutare la variazione del punteggio totale PANSS dalla baseline alla sesta settimana. Sebbene xanomeline e trospium cloruro abbia ottenuto una riduzione media di 14,3 punti rispetto ai 12,2 del gruppo placebo, la differenza tra i due bracci (-2,0 punti) non ha raggiunto la soglia di significatività statistica (p=0,11). Anche i principali endpoint secondari, come il punteggio nella scala PSP (Personal and Social Performance) e il CGI-S (Clinical Global Impression-Severity), non hanno evidenziato differenze significative tra i gruppi.
Nonostante l’obiettivo primario non sia stato soddisfatto, i ricercatori hanno rilevato un miglioramento numerico generalizzato nei sintomi psicotici nei pazienti trattati con xanomeline e trospium cloruro rispetto al placebo, suggerendo un potenziale beneficio clinico in specifici sottogruppi di pazienti.
Analisi post-hoc: segnali incoraggianti nei pazienti trattati con antipsicotici diversi da risperidone
Particolarmente rilevanti sono stati i risultati emersi dall’analisi post-hoc dei sottogruppi. Nei pazienti che assumevano antipsicotici di fondo diversi da risperidone, xanomeline e trospium cloruro ha determinato una riduzione significativamente maggiore del punteggio PANSS rispetto al placebo (-15,1 contro -11,7; p=0,03). Al contrario, nei pazienti trattati con risperidone di fondo, le differenze tra xanomeline e trospium cloruro e placebo sono risultate trascurabili.
Questo dato suggerisce che l’efficacia di xanomeline e trospium cloruro come terapia aggiuntiva potrebbe dipendere dal tipo di antipsicotico atipico di fondo utilizzato. Il meccanismo muscarinico di xanomeline, attivo sui recettori centrali M1 e M4, potrebbe infatti interagire in modo differente con i profili recettoriali dei vari antipsicotici atipici.
Anche il profilo di sicurezza di xanomeline e trospium cloruro si è confermato in linea con quanto osservato negli studi precedenti in monoterapia. Gli eventi avversi più frequenti hanno riguardato disturbi gastrointestinali e sintomi colinergici periferici, prevedibili in virtù del meccanismo d’azione della molecola, ma mitigati dall’associazione con trospium cloruro.
Considerazioni cliniche
Secondo Husseini Manji, docente di Psichiatria presso l’Università di Oxford e co-chair del Mental Health Goals program del governo britannico, dimostrare un beneficio addizionale in pazienti già in trattamento rappresenta un obiettivo metodologicamente complesso. Manji ha sottolineato come, nonostante la mancata significatività statistica, i dati dello studio appaiano comunque incoraggianti e meritevoli di ulteriori esplorazioni.
Anche Samit Hirawat, chief medical officer di Bristol Myers Squibb, ha ribadito la difficoltà intrinseca di studi add-on nella schizofrenia e l’intenzione dell’azienda di completare le analisi e confrontarsi con la comunità scientifica e le autorità regolatorie per definire i prossimi passi.
Le prospettive future nella terapia adjunctive della schizofrenia
Secondo gli esperti coinvolti nello studio, l’ARISE trial ha confermato le difficoltà intrinseche degli studi adjunctive nella schizofrenia, in cui ottenere un beneficio clinicamente e statisticamente rilevante risulta complesso, specie su pazienti già in trattamento stabile. Tuttavia, i segnali osservati in specifici sottogruppi e il buon profilo di tollerabilità inducono a proseguire le valutazioni con analisi approfondite e ulteriori studi a lungo termine, inclusa l’estensione open-label di 52 settimane già pianificata.
Xanomeline e trospium cloruro rimane al centro di un articolato programma di sviluppo clinico che include anche l’esplorazione in altre condizioni neuropsichiatriche come i disturbi dello spettro autistico, il disturbo bipolare e i sintomi psicotici associati alla malattia di Alzheimer. Se confermate, le evidenze ottenute potrebbero contribuire a delineare nuovi approcci terapeutici combinati nella schizofrenia, superando i limiti degli antipsicotici tradizionali.