Dislipidemie: tra le nuove strategie terapeutiche emergenti, il piccolo RNA interferenziale (siRNA) solbinsiran, sviluppato da Eli Lilly, si distingue per il suo meccanismo d’azione mirato
L’angiopoietina-like 3 (ANGPTL3) è una proteina implicata nella regolazione del metabolismo lipidico. Il suo ruolo nell’inibizione della lipoproteina lipasi (LPL) e della lipasi endoteliale (EL) ha reso questa proteina un obiettivo terapeutico per il trattamento della dislipidemia, soprattutto nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare. Tra le nuove strategie terapeutiche emergenti, il piccolo RNA interferenziale (siRNA) solbinsiran, sviluppato da Eli Lilly, si distingue per il suo meccanismo d’azione mirato e la potenziale durata prolungata dell’effetto terapeutico.
Meccanismo d’azione e risultati dello studio PROLONG-ANG3
Solbinsiran è un siRNA che agisce silenziando l’espressione di ANGPTL3 nel fegato, con conseguente aumento dell’attività della LPL e una riduzione delle concentrazioni di trigliceridi e colesterolo LDL. Lo studio PROLONG-ANG3, condotto su 205 pazienti con dislipidemia mista in terapia con statine, ha valutato l’efficacia di solbinsiran in diverse dosi (100 mg, 400 mg e 800 mg) rispetto al placebo.
Dai risultati presentati all’American College of Cardiology (ACC) 2025 e pubblicati su The Lancet, emerge che la riduzione dell’apolipoproteina B (apoB), endpoint primario dello studio, è stata dose-dipendente: -2,8% con 100 mg, -14,3% con 400 mg e -8,3% con 800 mg a 180 giorni. Gli endpoint secondari hanno evidenziato un impatto significativo del farmaco sui lipidi plasmatici: la dose intermedia ha ridotto il colesterolo non-HDL del 25,5%, l’LDL del 16,8% e i trigliceridi del 50,3%. Il trattamento ha mostrato un effetto declinante a 270 giorni, suggerendo la possibilità di una somministrazione trimestrale o semestrale.
Confronto con altre strategie terapeutiche
L’inibizione di ANGPTL3 non è un approccio nuovo: altri farmaci, come l’antisenso oligonucleotidico vupanorsen, hanno mostrato efficacia nella riduzione dei lipidi, ma sono stati associati ad aumenti dose-dipendenti del grasso epatico e degli enzimi epatici. A differenza di vupanorsen, solbinsiran ha dimostrato un effetto opposto, con una riduzione del 27,6% della frazione di grasso epatico alla dose di 400 mg. Questa caratteristica potrebbe rappresentare un vantaggio significativo, soprattutto per i pazienti con steatosi epatica non alcolica (NAFLD) o sindrome metabolica.
Parallelamente, lo studio presentato da Beijing Suncadia su SHR-1918, un anticorpo monoclonale anti-ANGPTL3, ha mostrato riduzioni dose-dipendenti di LDL (22-30%) e trigliceridi (52-63%) in 333 pazienti con ipercolesterolemia. Tuttavia, il profilo di sicurezza di SHR-1918 risulta meno favorevole rispetto a solbinsiran, con un’incidenza maggiore di eventi avversi (20% vs 13% del placebo), inclusi aumenti significativi degli enzimi epatici in alcuni pazienti.
Sicurezza e tollerabilità: un profilo promettente
Uno degli aspetti più rilevanti di solbinsiran è il suo buon profilo di tollerabilità. Gli eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati nel 7-12% dei pazienti, rispetto al 9% del placebo. Questo dato, unito all’assenza di effetti epatotossici significativi, conferma la sicurezza del farmaco nel breve-medio termine. Tuttavia, saranno necessari studi di fase III per confermare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine e valutare il possibile utilizzo del farmaco in popolazioni specifiche, come i pazienti con ipercolesterolemia familiare.
Prospettive future
L’interesse per l’inibizione di ANGPTL3 è in continua crescita, con diversi approcci terapeutici in fase di sviluppo. Oltre a solbinsiran, Arrowhead Pharmaceuticals sta avanzando con lo sviluppo di zodasiran, un altro siRNA mirato a ANGPTL3, con un trial di fase III previsto per il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH). Inoltre, l’anticorpo monoclonale evinacumab (Evkeeza), approvato nel 2021 per la HoFH, ha aperto la strada a nuove opportunità terapeutiche in questa classe farmacologica.
Se i dati futuri confermeranno l’efficacia e la sicurezza di solbinsiran, questo farmaco potrebbe rappresentare un’importante innovazione nella gestione della dislipidemia, soprattutto per i pazienti con rischio cardiovascolare elevato non adeguatamente controllato dalle terapie convenzionali.
Bibliografia
Ray, K. K., et al. Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet, Online first, March 31, 2025. leggi