Lo studio COURAGE-ALS per valutare l’efficacia del reldesemtiv nel trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), ha recentemente fornito importanti risultati
Lo studio clinico di fase III denominato COURAGE-ALS, condotto per valutare l’efficacia del reldesemtiv, un attivatore di troponina muscolare rapida, nel trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), ha recentemente fornito risultati che, sebbene negativi dal punto di vista terapeutico, hanno aperto nuovi orizzonti nella comprensione della malattia. Il trial, sponsorizzato da Cytokinetics, non ha raggiunto il suo endpoint primario né quelli secondari, portando alla decisione di interrompere lo sviluppo del farmaco per questa indicazione. Tuttavia, i dati raccolti durante lo studio offrono spunti preziosi per la ricerca futura.
Meccanismo d’azione e contesto clinico
Reldesemtiv è un attivatore di seconda generazione della troponina muscolare rapida, una proteina che regola la contrazione muscolare scheletrica. Agendo come modulatore allosterico, il farmaco aumenta la sensibilità del calcio nei muscoli scheletrici, migliorandone la contrattilità senza richiedere un aumento del consumo energetico. Questo meccanismo si proponeva di contrastare la debolezza muscolare progressiva caratteristica della SLA, una patologia neurodegenerativa devastante che colpisce i motoneuroni superiori e inferiori, portando a paralisi e insufficienza respiratoria.
Un precedente studio di fase II, denominato FORTITUDE-ALS, aveva mostrato tendenze positive, anche se non statisticamente significative, suggerendo un potenziale beneficio nei pazienti con progressione rapida della malattia. Tuttavia, i risultati di COURAGE-ALS hanno dimostrato che queste aspettative non si sono materializzate in un contesto di fase III.
Risultati dello studio COURAGE-ALS
Lo studio COURAGE-ALS era un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto su 486 pazienti reclutati in 83 centri specializzati in SLA tra agosto 2021 e luglio 2023. I partecipanti, di età media 59,4 anni, soddisfacevano i criteri per SLA definita, probabile o possibile con segni di coinvolgimento dei motoneuroni inferiori, una durata dei sintomi inferiore a 24 mesi, un punteggio totale di 44 o meno sulla scala ALSFRS-R (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised) e una capacità vitale forzata (FVC) maggiore o uguale al 65%.
L’endpoint primario era il cambiamento medio nel punteggio ALSFRS-R dal basale alla settimana 24. Purtroppo, il gruppo trattato con reldesemtiv (300 mg) ha mostrato un peggioramento rispetto al placebo, con una differenza media di -1,1 punti ( intervallo di confidenza al 95%: -2,17 a -0,08; P=0,04). Anche l’analisi combinata di funzione e sopravvivenza (CAFS) non ha evidenziato benefici significativi, con una probabilità di vittoria di 0,44 per il reldesemtiv contro 0,49 per il placebo (rapporto di vittoria 0,91; P=0,11).
Inoltre, il farmaco non ha mostrato alcun effetto sui principali endpoint secondari, inclusi il cambiamento nella capacità vitale forzata prevista (FVC), la qualità di vita correlata alla salute o la forza di presa della mano.
Analisi critica e implicazioni per la ricerca futura
I risultati di COURAGE-ALS si allineano a quelli di altri studi clinici che hanno testato agenti mirati a migliorare la funzione muscolare scheletrica, come il levosimendan e l’ozanezumab. Questi dati suggeriscono che le strategie dirette ai muscoli scheletrici potrebbero essere efficaci in condizioni statiche o lentamente progressive, ma non sembrano adatte a malattie caratterizzate da denervazione continua, come la SLA.
Un sottogruppo analisi non ha confermato i risultati post hoc di FORTITUDE-ALS, che avevano suggerito un potenziale beneficio nei pazienti con progressione rapida. Inoltre, gli eventi avversi associati al reldesemtiv, inclusi aumenti dei livelli di alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST), hanno sollevato ulteriori preoccupazioni sulla sua sicurezza.
Nonostante il fallimento del trial, i ricercatori hanno sottolineato l’importanza di studiare ipotesi cliniche rilevanti con rigore scientifico. Lo studio ha evidenziato la necessità di approcci innovativi, come terapie combinate o strategie che affrontino contemporaneamente più aspetti patogenetici della SLA.
Prospettive future: verso nuovi orizzonti
Sebbene lo sviluppo del reldesemtiv sia stato interrotto, i dati raccolti durante COURAGE-ALS contribuiscono a una migliore comprensione della fisiopatologia della SLA e delle sfide legate allo sviluppo di terapie muscolari. Gli esperti suggeriscono che future ricerche dovrebbero concentrarsi su approcci multifattoriali, integrando terapie farmacologiche con interventi non farmacologici come la riabilitazione fisica e il supporto nutrizionale.
Inoltre, lo studio ha evidenziato l’importanza di ottimizzare i disegni di trial clinici, ad esempio includendo endpoint più sensibili o utilizzando biomarcatori per identificare sottopopolazioni di pazienti che potrebbero trarre maggior beneficio da specifiche terapie. La ricerca sulla SLA rimane un campo dinamico e promettente, con numerosi studi in corso che esplorano nuovi bersagli molecolari e strategie terapeutiche innovative.
Bibliografia
Shefner, J., et al. “Phase III Trial of Reldesemtiv in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Results from the COURAGE-ALS Study.” JAMA Neurology, 2025.