La combinazione di savolitinib e osimertinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazioni EGFR e amplificazione di MET si dimostra efficace
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta una delle principali cause di mortalità oncologica a livello globale. In particolare, le mutazioni attivanti dei geni EGFR e HER2 sono frequentemente implicate nella patogenesi di questa neoplasia, determinando una dipendenza oncogenica che può essere sfruttata a fini terapeutici.
Recentemente, due studi clinici di fase II, SAVANNAH e SOHO-01, hanno riportato risultati incoraggianti sull’efficacia di nuove combinazioni terapeutiche di inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattato.
Studio SAVANNAH: combinazione di savolitinib e osimertinib nel NSCLC con mutazioni EGFR e amplificazione di MET
Lo studio SAVANNAH ha valutato l’efficacia della combinazione di savolitinib (AZD6094), un inibitore selettivo della tirosin-chinasi MET, e osimertinib, un TKI di terza generazione diretto contro EGFR, in pazienti con NSCLC avanzato caratterizzato da mutazioni di EGFR e sovraespressione e/o amplificazione di MET, che avevano manifestato progressione dopo trattamento con osimertinib in prima linea. I risultati preliminari hanno evidenziato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 56% tra 80 pazienti con MET immunoistochimica (IHC) 3+ in ≥90% delle cellule tumorali o con 10 o più copie del gene MET rilevate mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH). La durata mediana della risposta è stata di 7,1 mesi, mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 7,4 mesi.
Per quanto riguarda la sicurezza, eventi avversi di grado ≥3 sono stati riportati nel 57% dei pazienti, con edema periferico (11%), aumento dell’alanina aminotransferasi (6%) e polmonite (5%) come le manifestazioni più comuni. L’interruzione del trattamento con savolitinib o osimertinib a causa di eventi avversi è avvenuta rispettivamente nel 16% e nel 12% dei casi.
Studio SOHO-01: BAY 2927088 nel NSCLC con mutazioni attivanti di HER2
Parallelamente, lo studio SOHO-01 ha investigato l’attività di BAY 2927088, un TKI orale e reversibile che inibisce specificamente le mutazioni attivanti di HER2, in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattati. In una coorte di 44 pazienti che avevano ricevuto almeno una terapia sistemica precedente ma erano naïve a trattamenti mirati contro HER2, l’ORR è stato del 70,5%, con una durata mediana della risposta di 8,7 mesi e una PFS mediana di 7,5 mesi. In un sottogruppo di 34 pazienti precedentemente trattati con anticorpi coniugati a farmaci (ADC) diretti contro HER2, l’ORR è stato del 35,3%, con una durata mediana della risposta di 9,5 mesi.
Il profilo di sicurezza di BAY 2927088 è risultato gestibile, con diarrea di grado ≥3 riportata nel 25% dei pazienti naïve a terapie mirate contro HER2 e nel 6% di quelli precedentemente trattati con ADC. Complessivamente, eventi avversi correlati al trattamento hanno portato a riduzioni della dose in 24 pazienti (30,8%) e all’interruzione del trattamento in 4 pazienti (5,1%).
Prospettive future
I risultati degli studi SAVANNAH e SOHO-01 sottolineano il potenziale delle terapie mirate basate su biomarcatori nel trattamento del NSCLC avanzato con mutazioni di EGFR o HER2. La combinazione di savolitinib e osimertinib, così come l’impiego di BAY 2927088, rappresentano strategie promettenti per superare le resistenze acquisite ai TKI di prima linea. Ulteriori studi, come il trial di fase III SAFFRON e il trial di fase II ORCHARD, contribuiranno a definire l’approccio terapeutico ottimale per questi pazienti, valutando l’efficacia di diverse combinazioni e sequenze terapeutiche.
Bibliografia
Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386. leggi
Le X, et al. BAY 2927088 demonstrates ‘rapid, substantial and durable responses’ in patients with HER2-mutant NSCLC. International Association for the Study of Lung Cancer. 2024.