Cebranopadol, un nuovo agonista orale duale-NMR, riduce significativamente il dolore moderato-severo dopo bunionectomia
Sono stati annunciati i risultati positivi dallo studio clinico di fase 3 ALLEVIATE-2, dimostrando che cebranopadol, un nuovo agonista orale duale-NMR, riduce significativamente il dolore moderato-severo dopo bunionectomia rispetto al placebo e mostra un’efficacia superiore a quella dell’ossicodone. Il farmaco ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e ha ridotto la necessità di analgesici di emergenza.
Il dolore acuto colpisce milioni di pazienti ogni anno ed è causato da lesioni, interventi chirurgici, malattie, traumi, ustioni o procedure mediche dolorose. Può durare fino a tre mesi e di solito si risolve una volta trattata o guarita la causa sottostante. Il dolore acuto da moderato a severo può spesso essere trattato in modo efficace solo con analgesici oppioidi, come l’ossicodone, specialmente dopo sostituzioni articolari e altre procedure ortopediche, interventi chirurgici invasivi, traumi gravi e ustioni.
Gli oppioidi tradizionali però presentano un elevato rischio di abuso e dipendenza. Cebranopadol, un agonista duale dei recettori nocicettina/orfanina FQ (NOP) e µ-oppioide (MOP), rappresenta un’alternativa promettente per il trattamento del dolore acuto moderato-severo.
Risultati dello studio ALLEVIATE-2
I risultati dello studio clinico ALLEVIATE-2 hanno raggiunto l’endpoint primario, dimostrando una riduzione statisticamente significativa dell’intensità del dolore, misurata utilizzando la Scala Numerica di Valutazione del Dolore (NRS) con l’Area sotto la Curva per il periodo compreso tra due e 48 ore (AUC2-48) dopo la somministrazione.
In particolare, il trattamento con cebranopadol orale 400 µg una volta al giorno ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell’intensità del dolore rispetto al placebo (differenza media LS [SE] di 56,1 [13,49]; p<0,001). In un altro braccio dello studio, l’ossicodone a rilascio immediato (IR) da 10 mg è stato somministrato per via orale quattro volte al giorno. Come previsto, l’ossicodone ha mostrato un sollievo dal dolore maggiore rispetto al placebo, ma la sua attività media è risultata inferiore rispetto a quella osservata con cebranopadol, secondo i punteggi NRS.
Inoltre, cebranopadol è stato generalmente ben tollerato e ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole, senza eventi avversi gravi osservati. L’evento avverso più comune è stato la nausea. Ai pazienti è stato consentito l’uso di opzioni analgesiche aggiuntive, o “farmaci di salvataggio”, nel caso in cui l’analgesia non fosse sufficiente; il primo farmaco di salvataggio era l’ibuprofene, mentre il secondo era l’ossicodone IR da 5 mg. L’uso dei farmaci di salvataggio è stato un endpoint secondario dello studio ALLEVIATE-2.
I risultati hanno dimostrato che, nel corso del periodo di studio di sette giorni, la percentuale di pazienti trattati con cebranopadol che non hanno richiesto un farmaco oppioide di salvataggio è stata significativamente più alta rispetto ai pazienti trattati con placebo (57,5% contro 28,4%; p<0,001). Inoltre, il numero totale di dosi di farmaco di salvataggio è stato inferiore per i pazienti trattati con cebranopadol rispetto a quelli trattati con placebo (differenza media LS [SE] di 7,8 [2,68]; p=0,004).
“Questi risultati sono estremamente incoraggianti e sottolineano il ruolo fondamentale che i farmaci dual-NMR potrebbero svolgere nel trattamento del dolore acuto da moderato a severo, con un rischio molto più basso di uso improprio, dipendenza fisica, abuso o overdose rispetto agli oppioidi, pur garantendo un livello di analgesia comparabile”, ha dichiarato Todd Bertoch, direttore medico per la ricerca sul dolore presso CenExel e ricercatore principale dello studio ALLEVIATE-2. “La sfida più grande nella ricerca di nuovi farmaci per il dolore è stata trovare un’opzione sicura per trattare il dolore più intenso che oggi richiede l’uso di un oppioide. Il livello di analgesia osservato negli studi ALLEVIATE-1 e ALLEVIATE-2, unito ai dati sulla sicurezza generati, suggerisce che il cebranopadol potrebbe rispondere a questa esigenza urgente.”
Risultati aggiuntivi dello studio di Fase 3 ALLEVIATE-1 nei pazienti sottoposti a intervento di addominoplastica
I risultati preliminari positivi dello studio pivotale di Fase 3 ALLEVIATE-1 sul cebranopadol per il trattamento del dolore da moderato a severo nei pazienti sottoposti a intervento di addominoplastica sono stati annunciati a gennaio 2025. Questi risultati hanno dimostrato un ampio effetto analgesico nei pazienti trattati con cebranopadol rispetto a quelli trattati con placebo.
Inoltre, i risultati dello studio clinico ALLEVIATE-1 hanno evidenziato che i pazienti trattati con cebranopadol hanno richiesto significativamente meno dosi di farmaci di salvataggio rispetto ai pazienti trattati con placebo (differenza media LS di 2,2; p<0,001).
Gli studi clinici ALLEVIATE-1 e ALLEVIATE-2, combinati con i solidi dati sulla sicurezza provenienti da diversi studi sul potenziale di abuso umano (HAP), saranno presentati alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti come base per una potenziale approvazione. Tris prevede di presentare i risultati completi degli studi clinici ALLEVIATE-1 (addominoplastica) e ALLEVIATE-2 (bunionectomia) in un prossimo congresso medico.
“Abbiamo un disperato bisogno di farmaci efficaci che offrano un’analgesia a livello degli oppioidi, riducendo al minimo il rischio di uso improprio e abuso”, ha dichiarato Jeff Gudin, M.D., anestesista presso la University of Miami, Miller School of Medicine. “Sia gli studi ALLEVIATE-1 e -2, sia i risultati promettenti degli studi precedenti sul potenziale di abuso nell’uomo, dimostrano il potenziale del cebranopadol nel colmare questa necessità insoddisfatta per i pazienti che soffrono di dolore acuto da moderato a severo. Il forte effetto analgesico, superiore a quello osservato con l’ossicodone nello studio sulla bunionectomia, unito a un basso potenziale di abuso, dimostra la potenza dell’agonismo del sistema recettoriale NOP/MOP, che rappresenta un progresso significativo nella nostra comprensione della biologia del dolore.”
Cebranopadol e il duplice meccanismo d’azione
Il cebranopadol è un first in class, orale, agonista sperimentale a doppio meccanismo d’azione (dual-NMR), che agisce sia sul recettore del peptide nocicettina/orfanina FQ (NOP) sia sul recettore µ-oppioide (MOP).
Questi recettori, parzialmente omologhi tra loro, svolgono ruoli complementari e distinti nella modulazione dei percorsi biologici del dolore. Studiato in oltre 32 trial clinici su più di 2.200 pazienti, il profilo del cebranopadol è stato ben caratterizzato negli studi di gestione del dolore. Ha dimostrato risultati clinici positivi nel trattamento del dolore acuto, cronico e del dolore neuropatico diabetico, con un profilo di sicurezza favorevole. La FDA ha concesso al cebranopadol la designazione Fast Track per il dolore cronico lombare e, se approvato, potrebbe diventare la prima terapia analgesica duale-NMR in grado di fornire un’efficacia equivalente a quella degli oppioidi, ma con un minore potenziale di abuso o rischio di dipendenza fisica, assuefazione o overdose, sinergizzando le caratteristiche analgesiche e di sicurezza del recettore NOP con i vantaggi analgesici del recettore MOP.
In conclusione, i risultati degli studi ALLEVIATE-1 e ALLEVIATE-2 supportano cebranopadol come potenziale nuova opzione per la gestione del dolore acuto moderato-severo, offrendo un’efficacia comparabile agli oppioidi tradizionali ma con un rischio inferiore di abuso e dipendenza. Tris Pharma prevede di presentare una domanda di approvazione alla FDA nel 2025, aprendo la strada a un nuovo standard nella gestione del dolore acuto.