Lupus, arrivano conferme di efficacia per belimumab sulla forma mucocutanea da una analisi post-hoc di studi registrativi
Il trattamento con belimumab, in combinazione con la terapia standard, si è dimostrato superiore al placebo nel miglioramento e nella prevenzione delle riacutizzazioni nel dominio mucocutaneo del lupus eritematoso sistemico (LES), soprattutto nei pazienti con elevata attività di malattia e nei pazienti sierologicamente attivi. Queste le conclusioni di un’analisi post-hoc di 5 studi registrativi sull’impiego del farmaco in pazienti lupici, pubblicata recentemente su Rheumatology.
Razionale e obiettivi dello studio
Come è noto, Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune sistemica caratterizzata da un’elevata eterogeneità sia nelle manifestazioni cliniche sia nelle alterazioni immunologiche. I linfociti B svolgono un ruolo cruciale nella patogenesi del LES, contribuendo alla produzione di autoanticorpi, al rilascio di citochine e alla presentazione dell’antigene.
Nel LES con coinvolgimento mucocutaneo, gli studi istopatologici e di immunofluorescenza hanno evidenziato la deposizione di immunocomplessi e componenti del complemento lungo la giunzione dermo-epidermica. Questo processo porta a danni tissutali, infiammazione vascolare e perivascolare e infiltrazione cronica di cellule mononucleate.
Belimumab è un farmaco biologico approvato per il trattamento del LES. Si tratta di un anticorpo monoclonale umano di classe IgG1λ che inibisce selettivamente la forma solubile del fattore di attivazione delle cellule B (BAFF, noto anche come BLyS). L’efficacia di belimumab in aggiunta alla terapia standard è stata valutata in diversi studi clinici di fase III, randomizzati, controllati con placebo e in doppio cieco.
Tra questi, i principali sono:
– BLISS-52 (studio di 52 settimane su belimumab per via endovenosa, condotto in Europa orientale, Asia-Pacifico e Sud America);
– BLISS-76 (studio di 76 settimane condotto in Nord America ed Europa);
– BLISS-Northeast Asia (NEA) (studio di 52 settimane su belimumab endovenoso nei pazienti dell’Asia nordorientale);
– EMBRACE (studio di 52 settimane su pazienti con LES di etnia afroamericana o nera, condotto in Brasile, Colombia, Francia, Sudafrica, Regno Unito e Stati Uniti);
– BLISS-SC (studio di 52 settimane sulla somministrazione sottocutanea di belimumab, realizzato in America del Nord, Centrale e del Sud, Europa orientale e occidentale, Australia e Asia).
Oltre ai trial clinici, diversi studi osservazionali condotti nella real life hanno confermato l’efficacia del belimumab in vari contesti clinici.
Le attuali raccomandazioni terapeutiche per il LES si basano prevalentemente sugli organi coinvolti, ma la letteratura specifica sulle singole manifestazioni è ancora limitata.
In questo studio, è stata condotta un’analisi post-hoc dei dati aggregati provenienti dai trial sopra citati, con l’obiettivo di quantificare l’effetto di belimumab sulle manifestazioni mucocutanee del LES. In particolare, è stato valutato il miglioramento clinico, la durata del miglioramento e la prevenzione delle riacutizzazioni, fornendo così nuove indicazioni per la gestione del LES.
Disegno dell’analisi
L’analisi ha incluso 3086 pazienti (età media: 37 anni; 94,4% donne) provenienti dai 5 trial sopra menzionati che soddisfacevano i criteri ACR per la classificazione del LES e presentavano un titolo di ANA ≥ 1:80 e/o un livello di anticorpi anti-dsDNA ≥ 30 UI/mL, oltre ad un punteggio di attività di malattia SLEDAI (Safety of Estrogens in Lupus National Assessment SLE Disease Activity Index) ≥ 6 o 8 al momento dello screening.
I partecipanti allo studio erano stati sottoposti a trattamento con belimumab (n = 1087) o placebo (n = 752) in aggiunta alla terapia standard al momento della randomizzazione.
Belimumab era stato somministrato endovena (1 mg/kg o 10 mg/kg alla baseline, a 2 settimane e a 4 settimane, e successivamente ogni 4 settimane) oppure per via sottocute (200 mg/settimana), a seconda del protocollo dello studio.
L’attività della malattia muco-cutanea nel LES è stata valutata utilizzando il dominio muco-cutaneo del British Isles Lupus Assessment Group (mcBILAG) Index e il dominio muco-cutaneo del SLE Disease Activity Index 2000 (mcSLEDAI-2K), con controlli effettuati ogni 4 settimane.
Il miglioramento dell’attività di malattia era definito da:
– una variazione dei punteggi mcBILAG da A a B oppure da B a C, D o E,
– una riduzione di mcSLEDAI-2K di almeno 2 punti rispetto alla baseline
Il miglioramento sostenuto, invece, era definito da un miglioramento persistente per almeno due visite consecutive e mantenuto fino alla settimana 52.
Le recidive, invece, erano definite come un peggioramento dei punteggi mcBILAG da B, C, D o E a A oppure da C, D o E a B rispetto al basale.
Risultati principali
Lo studio ha dimostrato che belimumab, in combinazione con la terapia standard, è stato più efficace rispetto al placebo nell’indurre un miglioramento dei sintomi muco-cutanei nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES).
Dall’analisi dei dati è emerso che Il miglioramento, misurato con il punteggio mcBILAG, è stato osservato per la prima volta dopo 12 settimane di trattamento (OR: 1,28; P = 0,012) ed ha mantenuto la significatività statistica fino alla settimana 52 (OR: 1,29; P = 0,008).
Il miglioramento basato su mcSLEDAI-2K, invece, è emerso un po’ più tardi, alla settimana 16 (OR: 1,20; P = 0,025), ed è diventato ancora più evidente alla settimana 52 (OR:1,37; P < 0,001).
Nei pazienti con attività di malattia elevata (SLEDAI-2K ≥ 10), il trattamento con belimumab ha portato ad un miglioramento più marcato rispetto al placebo alla settimana 52.
Nello specifico:
– il miglioramento mcBILAG si è quantificato in un OR pari a 1,49 (P = 0,001)
– il miglioramento mcSLEDAI si è quantificato in un OR pari a 1,49 ma con significatività differente (P < 0,001)
I pazienti con livelli di anti-dsDNA positivi all’inizio dello studio hanno mostrato un miglioramento significativo con belimumab rispetto al placebo alla settimana 52, sia secondo il punteggio mcBILAG che mcSLEDAI-2K.
Belimumab ha anche ridotto il rischio di riacutizzazioni dei sintomi muco-cutanei nei pazienti con anti-dsDNA positivi, con una riduzione del 30% del rischio di recidive rispetto al placebo (HR: 0,7; P = 0,035).
Da ultimo, i pazienti trattati con belimumab hanno mantenuto nel tempo miglioramenti nei sintomi muco-cutanei, sia secondo il punteggio mcBILAG (HR: 1,23; P = 0,003) che mcSLEDAI-2K (HR: 1,24; P < 0,001).
Questo effetto si è confermato anche nei pazienti con malattia attiva o con positività agli anti-dsDNA al basale (P < 0,001 per tutti i parametri).
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso che gli studi utilizzanti per l’analisi post-hoc non erano stati progettati specificamente per valutare l’efficacia di belimumab in diversi organi.
Inoltre, i criteri di eleggibilità dei partecipanti erano specifici per i singoli studi per cui non si può escludere che ciò possa avere introdotto un bias di selezione, limitando l’applicabilità dei risultati alle popolazioni con LES della real life.
E’ stata segnalata, inoltre, l’assenza dell’indice CLASI (Cutaneous Lupus erythematosus disease Area and Severity Index) negli studi, che ha limitato la caratterizzazione dettagliata dell’interessamento mucocutaneo, impedendo la differenziazione tra sottogruppi specifici di interessamento cutaneo o di interessamento isolato della mucosa.
Ciò detto, i risultati di questa analisi post-hoc di cinque studi clinici di fase III hanno dimostrato la superiorità di belimumab rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia standard, nell’indurre un miglioramento delle manifestazioni mucocutanee del LES già dalla settimana 12 con mcBILAG e dalla settimana 16 con mcSLEDAI-2K, nonché un miglioramento sostenuto e mantenuto fino alla settimana 52, valutato con entrambi i metodi.
Il beneficio di belimumab nel migliorare il dominio mucocutaneo è risultato più evidente nei pazienti con elevata attività di malattia e in quelli sierologicamente attivi al basale.
Lo studio, inoltre, ha dimostrato un maggiore beneficio di belimumab rispetto al placebo nella prevenzione delle riacutizzazioni mucocutanee nei pazienti con LES sierologicamente attivi al basale.
Questi risultati, nel complesso, giustificano l’impiego di belimumab per il trattamento delle manifestazioni mucocutanee del LES, con miglioramenti attesi a partire da tre mesi e la risoluzione dei sintomi a partire da quattro mesi dall’inizio del trattamento.
Bibliografia
Grosso G et al. Belimumab efficacy in mucocutaneous lupus erythematosus: a large post-hoc analysis from five phase III clinical trials. Rheumatology (Oxford). 2025 Mar 14:keaf145. doi: 10.1093/rheumatology/keaf145. Epub ahead of print. PMID: 40085009.
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