Sclerosi laterale amiotrofica: sicurezza confermata ma benefici da approfondire per tetrametilpirazina nitrone
Tetrametilpirazina nitrone è risultata sicura per le persone affette da sclerosi laterale amiotrofica (SLA), ma né una dose alta né una dose bassa del farmaco hanno superato il placebo per l’obiettivo primario in uno studio di fase 2 condotto in Cina, pubblicato sulla testata “JAMA Network Open”.
A 180 giorni, i cambiamenti nei punteggi dell’ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) erano simili con la dose bassa (differenza media -0,89 punti, IC 95% da -3,25 a 1,48) e con la dose alta di tetrametilpirazina nitrone (differenza media -0,20 punti, IC 95% da -2,48 a 2,07) rispetto al placebo, ha riportato Dongsheng Fan dell’Ospedale Terzo dell’Università di Pechino, insieme ai coautori.
Tuttavia, hanno fatto notare i ricercatori, è stato osservato un declino più lento della forza di presa con la dose alta di tetrametilpirazina nitrone (differenza media 2,46 kg, IC 95% 0,15-4,76).
Efficacia nei sottogruppi di pazienti
In un sottogruppo di pazienti di età inferiore ai 65 anni con progressione più lenta della malattia, dosi elevate del farmaco hanno rallentato il declino della forza di presa (differenza media 3,63 kg, IC 95% 0,84-6,41), dei punteggi bulbare (differenza media 0,66 punti, IC 95% 0,03-1,29) e dei punteggi respiratori (differenza media 0,54 punti, IC 95% 0,03-1,06).
Gli eventi avversi sono stati principalmente lievi o moderati. Non sono stati osservati eventi avversi gravi correlati al trattamento né decessi.
Un derivato neuroprotettivo dall’erba cinese Chuanxiong
«Questi risultati dimostrano che la tetrametilpirazina nitrone è sicura e potrebbe avere benefici potenziali nel rallentare il declino della forza di presa, sebbene il suo impatto sulla misura dell’esito primario non sia stato statisticamente significativo», scrivono Fan e colleghi.
Attualmente, tre farmaci per la SLA sono sul mercato USA – riluzolo, edaravone e tofersen (il primo è disponibile anche in Italia e il terzo è approvato dall’EMA)- ma i loro benefici clinici sono limitati, osservano i ricercatori.
«Le cause esatte della SLA non sono completamente comprese, ma la ricerca ha suggerito vari fattori contributivi, tra cui stress ossidativo, sovraccarico di calcio, disfunzione mitocondriale, eccitotossicità, aggregazione proteica e neuroinfiammazione», scrivono Fan e colleghi.
«Un derivato nitrone della tetrametilpirazina, proveniente dall’erba cinese Chuanxiong, mostra effetti neuroprotettivi multifunzionali riducendo il sovraccarico di calcio, migliorando la funzione mitocondriale, attivando l’autofagia e fornendo benefici anti-infiammatori», aggiungono.
Inoltre, «la tetrametilpirazina nitrone ha dimostrato di migliorare la disfunzione motoria in vari modelli di malattie neurodegenerative negli animali, inclusa la SLA».
Lo studio ha valutato 155 pazienti con SLA che avevano insorgenza della malattia entro 2 anni, punteggi ALSFRS-R di almeno 2 punti per ogni voce e capacità vitale forzata di almeno l’80%. L’ALSFRS-R è una valutazione della funzionalità suddivisa in 12 sottodomini con punteggi che vanno da 0 a 48; i punteggi più bassi indicano una peggiore funzione.
L’età media del gruppo era di 55 anni, e il 74,2% dei partecipanti erano uomini. I pazienti con grave compromissione epatica e renale non sono stati inclusi nello studio. Il trattamento con riluzolo è stato permesso, ma l’edaravone è stato controindicato.
Complessivamente, 51 persone sono state randomizzate alla dose bassa di tetrametilpirazina nitrone, 52 alla dose alta di tetrametilpirazina nitrone e 52 al gruppo placebo. Il gruppo a dose bassa ha ricevuto compresse orali di 600 mg di tetrametilpirazina nitrone due volte al giorno; il gruppo a dose alta ha ricevuto 1.200 mg due volte al giorno.
«Nel sottogruppo con progressione più lenta, la dose alta di tetrametilpirazina nitrone ha significativamente ridotto il declino dei punteggi del sottodominio bulbare ALSFRS-R», evidenziano Fan e colleghi. «Inoltre, entrambi i gruppi di tetrametilpirazina nitrone hanno mostrato riduzioni significative nel declino dei punteggi del sottodominio respiratorio ALSFRS-R, con miglioramenti rispetto al placebo del 76,1% e 85,9%, rispettivamente».
I messaggi chiave e i limiti dello studio
«Questi risultati suggeriscono che la tetrametilpirazina nitrone potrebbe ritardare il deterioramento della funzione bulbare e respiratoria, specialmente nei pazienti che presentano una progressione lenta», scrivono gli autori. Sono necessari ulteriori studi clinici per confermare gli effetti osservati in questo studio, aggiungono Fan e colleghi.
Merit Cudkowicz, dell’Ospedale Generale del Massachusetts a Boston, che non è stato coinvolto nello studio, ha sottolineato l’importanza di pubblicare i risultati degli studi esplorativi di fase 2 per aiutare a sviluppare trattamenti migliori.
Lo studio è stato ben condotto, ha detto Cudkowicz, in doppio cieco, con un buon follow-up e una buona conservazione dei partecipanti, stabilendo la sicurezza del farmaco. Tuttavia, non ha mostrato benefici dell’intervento terapeutico durante i 180 giorni di osservazione nei partecipanti a progressione lenta.
Una limitazione, ha aggiunto l’esperto, è stata la mancata inclusione di marker di stress ossidativo o neurodegenerazione, il che rende difficile stabilire se i target del farmaco siano stati sufficientemente mirati. Inoltre, non ha valutato la tetrametilpirazina nitrone in pazienti con SLA in stadio avanzato.
Bibliografia:
Liu X, Shang H, Wei Q, et al. Tetramethylpyrazine Nitrone in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025 Feb 3;8(2):e2461055. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.61055. leggi