L’inibitore di FLT3 quizartinib potrebbe rappresentare una nuova opportunità terapeutica per i pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) FLT3-ITD negativa
L’inibitore di FLT3 quizartinib potrebbe rappresentare una nuova opportunità terapeutica per i pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) FLT3-ITD negativa, secondo le evidenze emergenti dagli studi clinici.
Dopo i dati promettenti dello studio di fase 2 QUIWI (NCT04107727), è stato avviato il trial di fase 3 QuANTUM-Wild (NCT06578247) per valutare l’efficacia e la sicurezza di quizartinib in combinazione con la chemioterapia convenzionale nei pazienti con LMA di nuova diagnosi privi della mutazione FLT3-ITD.
Il ruolo di FLT3 nella leucemia mieloide acuta e il meccanismo d’azione di quizartinib
FLT3 è un recettore tirosin-chinasico con un ruolo chiave nella regolazione della crescita cellulare nel midollo osseo. Quando il suo ligando si lega al recettore, si attiva una cascata di segnali intracellulari che promuove la proliferazione cellulare. Nel contesto della leucemia mieloide acuta, l’attivazione aberrante del recettore FLT3 può favorire la sopravvivenza delle cellule leucemiche.
Quizartinib è un inibitore selettivo di FLT3 che, bloccando la sua attività tirosin-chinasica, può ridurre la proliferazione delle cellule leucemiche. Il farmaco è già stato approvato dalla FDA nel luglio 2023 in combinazione con la chemioterapia standard per il trattamento dei pazienti con LMA FLT3-ITD positiva, sulla base dei risultati dello studio QuANTUM-First (NCT02668653), che ha dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola chemioterapia.
Dati incoraggianti dallo studio QUIWI
Il trial QUIWI ha valutato quizartinib in combinazione con la chemioterapia 7+3 in pazienti tra i 18 e i 70 anni con LMA FLT3-ITD negativa. I partecipanti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere quizartinib o placebo, entrambi in combinazione con chemioterapia intensiva. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da eventi (EFS), mentre la sopravvivenza globale (OS) era un endpoint secondario chiave.
I risultati finali presentati all’ASH Annual Meeting 2024 hanno mostrato che i pazienti trattati con quizartinib (n=180) hanno avuto una riduzione del 28% del rischio di eventi correlati alla EFS rispetto al gruppo placebo (HR 0,72; IC 95% 0,53-1,0; P=0,0455). Inoltre, il tasso di OS a quattro anni è stato del 57,1% nei pazienti trattati con quizartinib rispetto al 44,3% del gruppo placebo. Il tasso di remissione completa (CR) o remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi) dopo due cicli di trattamento è stato del 77,2% con quizartinib e del 76,3% con placebo.
Ulteriori analisi di sottogruppo hanno evidenziato che il beneficio in termini di sopravvivenza era maggiore nei pazienti con mutazione di NPM1 e in quelli con un’espressione genica FLT3-like, suggerendo che quizartinib potrebbe essere particolarmente efficace in specifici sottogruppi di pazienti.
Sicurezza e gestione degli effetti avversi
Il profilo di sicurezza di quizartinib è risultato gestibile. Durante il primo ciclo di induzione, il tasso di mortalità precoce è stato simile tra i due gruppi (7 pazienti nel braccio quizartinib vs 5 nel braccio placebo). Gli eventi avversi più comuni nel gruppo quizartinib includevano neutropenia febbrile (81%), rash (63%) e diarrea (56%), mentre nel gruppo placebo erano neutropenia febbrile (78%), rash (60%) e mucosite (47%). Gli investigatori non hanno identificato nuovi segnali di sicurezza rilevanti.
Il trial QuANTUM-Wild e le prospettive future
Sulla base dei risultati incoraggianti del QUIWI, è stato avviato lo studio di fase 3 QuANTUM-Wild per valutare l’efficacia di quizartinib in combinazione con la chemioterapia nei pazienti con LMA FLT3-ITD negativa. Questo studio prevede l’arruolamento di circa 700 pazienti adulti con un performance status ECOG tra 0 e 2 e senza precedenti trattamenti per LMA, eccetto procedure di riduzione della massa tumorale come leucaferesi, idrossiurea o radioterapia craniale.
Il disegno dello studio prevede una fase di induzione con chemioterapia 7+3 (citarabina e antracicline) seguita dalla somministrazione di quizartinib o placebo. I pazienti che raggiungono la remissione completa (CR) o la remissione con recupero ematologico incompleto (CRi) accedono alla fase di consolidamento, durante la quale possono ricevere alte dosi di citarabina con quizartinib o placebo per 1-4 cicli, oppure un ciclo di consolidamento seguito da trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
Nella fase di mantenimento, i pazienti riceveranno quizartinib o placebo per un massimo di 36 cicli. L’endpoint primario dello studio è la sopravvivenza globale (OS), mentre tra gli endpoint secondari figurano la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la durata della remissione completa e la sicurezza del trattamento.
Nel dicembre 2024, Daiichi Sankyo ha annunciato il trattamento del primo paziente nell’ambito dello studio QuANTUM-Wild. La conclusione primaria dello studio è prevista per giugno 2030, e i risultati attesi potrebbero ridefinire le strategie terapeutiche per i pazienti con LMA FLT3-ITD negativa, ampliando il ruolo di quizartinib nel trattamento della leucemia mieloide acuta.
Bibliografia
ClinicalTrials.gov. “Quizartinib or placebo plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-ITD negative AML (QuANTUM-WILD).” leggi
FDA. “FDA approves quizartinib for newly diagnosed acute myeloid leukemia.” leggi
Montesinos P, et al. “Final results of QUIWI trial.” Blood. 2024;144(suppl 1):1512. leggi