Larsucosterolo non mostra benefici clinici sull’epatite alcol-correlata secondo i dati di uno studio di fase 2b pubblicato sul NEJM
Lo studio AHFIRM non ha dimostrato un effetto benefico del larsucosterolo sulla mortalità a 90 giorni o sulla necessità di trapianto di fegato nei pazienti con epatite alcolica severa (AH), secondo quanto riportato in uno studio pubblicato su NEJM Evidence.
“Nel corso dei decenni, numerosi farmaci già in commercio e nuove molecole sono stati valutati per il trattamento dell’AH, ma nessuno ha dimostrato un’efficacia costante né ha ottenuto l’approvazione regolatoria,” ha dichiarato Mitchell Shiffman, autore principale dello studio e direttore del Liver Institute of Virginia, in un comunicato stampa. “Attualmente, un terzo dei pazienti con AH severa non sopravvive oltre i tre mesi. Questa comunità di pazienti ha urgentemente bisogno di una terapia che migliori lo standard di cura e salvi vite umane.”
Il larsucosterolo, un metabolita del colesterolo, è un potente antagonista del recettore X del fegato (LXR). In qualità di regolatore endogeno, il larsucosterolo riduce significativamente la lipogenesi. Inoltre, inibisce la biosintesi del colesterolo riducendo i livelli di mRNA e impedendo l’attivazione di SREBP-1.
Studi funzionali mostrano che riduce l’accumulo lipidico, modula l’infiammazione e migliora la sopravvivenza cellulare. Presente in diverse specie, è stato testato in vitro, in vivo e in studi clinici su oltre 350 soggetti, dimostrando un eccellente profilo di sicurezza e segnali di efficacia promettenti nell’epatite alcolica.
Un precedentemente studio multicentrico di fase 2a, open-label, con aumento progressivo della dose, ha dimostrato che il larsucosterolo è sicuro e ben tollerato a dosaggi di 30 mg, 90 mg e 150 mg nei pazienti con AH.
Per valutare ulteriormente la sua sicurezza ed efficacia, Shiffman e colleghi hanno condotto lo studio AHFIRM di fase 2b, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Lo studio ha coinvolto 307 pazienti con AH severa provenienti da 46 centri negli Stati Uniti e 16 centri in Europa, Regno Unito e Australia tra gennaio 2021 e settembre 2023.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1 per ricevere un’infusione endovenosa di larsucosterolo a 30 mg (n=102; 68% uomini; 81,4% caucasici; età mediana 44 anni), 90 mg (n=102; 47% uomini; 81,4% caucasici; età mediana 43 anni) o placebo (n=103; 50% uomini; 83,5% caucasici; età mediana 47 anni). Il follow-up è stato di 90 giorni e ai pazienti ancora ricoverati dopo 72 ore è stata somministrata una seconda dose.
L’endpoint primario dello studio era il tasso di mortalità o necessità di trapianto di fegato a 90 giorni; l’endpoint secondario chiave era la sola mortalità a 90 giorni. Complessivamente, 301 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di trattamento.
I risultati hanno mostrato un numero numericamente superiore di decessi a 90 giorni ma un numero inferiore di trapianti di fegato nel gruppo placebo (25 decessi; 5 trapianti) rispetto ai gruppi trattati con larsucosterolo a 30 mg (15 decessi; 6 trapianti) e 90 mg (17 decessi; 9 trapianti). Tuttavia, queste differenze non sono risultate statisticamente significative, con una probabilità di successo di 0,078±0,061 per il confronto 30 mg vs placebo e 0,039±0,062 per il confronto 90 mg vs placebo.
Analizzando i pazienti arruolati nei centri statunitensi (n=232), i ricercatori hanno riportato i seguenti dati: 8 decessi e 5 trapianti nel gruppo larsucosterolo 30 mg (n=73); 10 decessi e 8 trapianti nel gruppo larsucosterolo 90 mg (n=77); 21 decessi e 4 trapianti nel gruppo placebo (n=77).
Per tenere conto delle differenze regionali nei tempi di ospedalizzazione e trattamento, è stata condotta un’analisi post-hoc sui pazienti trattati entro 10 giorni dal ricovero, evidenziando tassi di mortalità a 90 giorni pari a: 7 su 74 pazienti trattati con larsucosterolo 30 mg; 13 su 77 pazienti trattati con larsucosterolo 90 mg; 20 su 79 pazienti trattati con placebo.
Gli eventi avversi emersi dal trattamento sono stati per lo più attribuibili a complicanze dell’epatite alcol-correlata o della sottostante malattia epatica da alcol.
“Siamo impazienti di dimostrare ulteriormente il potenziale del larsucosterolo nel nostro prossimo studio di fase 3,” ha dichiarato James E. Brown, autore dello studio e presidente e CEO di Durect. “Se avrà successo, l’FDA aveva già concordato che un singolo studio di fase 3 potrebbe essere sufficiente per supportare una nuova domanda di autorizzazione del farmaco. Prevediamo di avviare lo studio nel 2025, subordinatamente alla disponibilità di finanziamenti.”
Shiffman M. et al., Larsucosterol for the Treatment of Alcohol-Associated Hepatitis NEJM Evid. 2025 Feb;4(2):EVIDoa2400243. doi: 10.1056/EVIDoa2400243. Epub 2025 Jan 28.
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