I risultati di un’analisi post-hoc del trial clinico FREEDOM (e dello studio di estensione) sull’impiego di denosumab in pazienti con osteoporosi in post-menopausa
La riduzione del rischio di frattura rappresenta l’obiettivo finale del trattamento per i pazienti affetti da osteoporosi (OP), e il T-score di BMD è un solido indicatore del rischio di frattura. I risultati di un’analisi post-hoc del trial clinico FREEDOM (e dello studio di estensione) sull’impiego di denosumab in pazienti con OP in post-menopausa, pubblicata su JBMR, hanno dimostrato che la probabilità di raggiungere gli obiettivi di T-score con denosumab dipende dal T-score iniziale, dalla sede scheletrica e dalla durata del trattamento. Conoscere la probabilità di raggiungere gli obiettivi di trattamento, pertanto, potrebbe rivelarsi utile per ottimizzare l’impiego del farmaco in queste pazienti.
Razionale e obiettivo dello studio
Alcuni studi hanno dimostrato che i livelli di BMD raggiunti dopo l’inizio della terapia per l’OP (denosumab, alendronato, acido zoledronico o romosozumab) sono indicatori affidabili del rischio di frattura successiva. I livelli di BMD ottenuti a livello dell’anca in toto sono i predittori più costanti del rischio futuro di fratture non vertebrali e vertebrali. Per interpretare le misurazioni della BMD mediante DXA, il T-score rappresenta il parametro di riferimento consolidato: l’OP, stando a questo indicatore, è definita da un T-score pari o inferiore a −2,5 in uno dei principali siti scheletrici, e molte linee guida suggeriscono di iniziare il trattamento per individui con T-score in questo intervallo osteoporotico. Inoltre, un T-score superiore all’intervallo osteoporotico (cioè >−2,5) è stato proposto come obiettivo minimo del trattamento per l’OP. Tuttavia, nei pazienti con un rischio di frattura più elevato a causa di fratture pregresse, età avanzata o altri fattori di rischio clinici maggiori, possono essere necessari obiettivi di T-score più elevati.
Denosumab, come è noto, è un anticorpo monoclonale completamente umano che si lega con elevata specificità al ligando RANK umano, riduce il numero e l’attività degli osteoclasti, contrastando in tal modo il riassorbimento osseo. Nello studio FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) le donne in postmenopausa randomizzate a trattamento con 60 mg di denosumab per via sottocutanea ogni 6 mesi per 3 anni hanno mostrato un miglioramento della BMD a livello di dell’anca in toto (TH e della colonna lombare (LS) e una riduzione del rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e dell’anca rispetto al gruppo placebo.
Nelle donne che avevano partecipato alla fase di estensione dello studio, FREEDOM Extension, con trattamento con denosumab fino a un massimo di ulteriori 7 anni, l’incidenza annuale di nuove fratture vertebrali e non vertebrali è rimasta bassa, e la BMD ha continuato ad aumentare senza raggiungere un plateau (LS: 21,7%; TH: 9,2%; collo femorale: 9%). Inoltre, con il trattamento continuo con denosumab, il rischio di frattura successiva è stato predetto dal T-score della TH raggiunto in qualsiasi momento durante i 10 anni di osservazione.
In questa analisi post-hoc, i ricercatori hanno stimato la probabilità di ottenere un T-score non osteoporotico (>-2,5 o ≥-2,0) al TH o al LS nelle donne in postmenopausa di età superiore a 60 anni trattate con denosumab per 3 o 10 anni nello studio FREEDOM e nello studio di estensione a lungo termine.
Disegno dello studio e risultati principali
Al basale, il 27% delle donne presentava un T-score di BMD dell’anca in toto pari o inferiore a –2,5. Le donne con un T-score iniziale di –2,7 avevano una probabilità del 37% di raggiungere un T-score di –2,5 dopo 1 anno, del 71% dopo 3 anni e del 94% dopo 10 anni. Le partecipanti con un T-score iniziale di –3 avevano una probabilità del 2% di raggiungere il target di T-score dell’anca in toto dopo 1 anno, del 12% dopo 3 anni e del 55% dopo 10 anni.
L’81% delle partecipanti presentava un T-score di BMD della colonna lombare pari o inferiore a –2,5 al basale. Le donne con un T-score iniziale di –2,7 avevano il 67% di probabilità di raggiungere un T-score di –2,5 o superiore dopo 1 anno, l’86% dopo 3 anni e il 98% dopo 10 anni. Per quelle con un T-score iniziale di –3, le probabilità di raggiungere un T-score di –2,5 erano del 38% dopo 1 anno, del 59% dopo 3 anni e del 93% dopo 10 anni.
I ricercatori hanno condotto analisi simili per valutare la probabilità di raggiungere un T-score di BMD superiore a –2 nell’anca in toto o nella colonna lombare; le probabilità erano inferiori rispetto a quelle per il raggiungimento di un T-score superiore a –2,5.
Alla luce di questi dati, i ricercatori hanno calcolato che le pazienti affette da OP in trattamento con denosumab dovevano presentare un T-score della BMD dell’anca in toto di almeno -2,8 per avere una probabilità pari o superiore al 50% di raggiungere un T-score target di -2,5 a 3 anni.
Per la colonna lombare, era necessario un T-score della BMD minimo di -3,1 per avere una probabilità pari o superiore al 50% di raggiungere un T-score target di -2,5 a 3 anni. Per 10 anni di trattamento con denosumab, il T-score minimo di BMD al basale richiesto per avere il 50% di probabilità di raggiungere il proprio obiettivo era pari a -3 per l’anca totale e a -3,7 per la colonna lombare.
Implicazioni dello studio
Nel complesso, i risultati dagli studi FREEDOM e FREEDOM Extension su donne in postmenopausa con osteoporosi dimostrano che il raggiungimento di un T-score non osteoporotico (>−2,5) con il trattamento con denosumab dipende dalla densità minerale ossea (BMD) iniziale e varia tra anca e colonna vertebrale.
Per le donne con un T-score dell’anca in toto di -2,7, il trattamento con denosumab per 3 anni ha permesso a oltre il 70% delle pazienti di raggiungere un T-score superiore a -2,5, e una durata più lunga della terapia ha aumentato questa probabilità. Tuttavia, per le donne con T-score dell’anca inferiore a -2,8, il trattamento con denosumab per 3 anni da solo difficilmente consente di raggiungere gli obiettivi terapeutici.
Per le donne con un T-score TH inferiore a -2,5, il denosumab da solo non è probabilmente sufficiente per ottenere un T-score ≥−2,0, anche dopo un trattamento a lungo termine. Inoltre, pochissime donne con valori di BMD nell’intervallo osteoporotico a livello di TH riescono a raggiungere gli obiettivi terapeutici entro 1 anno con il denosumab.
Di conseguenza, opzioni alternative come la terapia osteoanabolica dovrebbero essere prese in considerazione come trattamento iniziale per:
– Donne con T-score dell’anca iniziali più bassi
– Donne che necessitano di raggiungere questi obiettivi terapeutici più rapidamente di 3 anni
– Donne con obiettivi di T-score ≥−2,0
I ricercatori hanno voluto anche sottolineare come una delle maggiori domande ancora oggi senza risposta rimanga quella della durata ottimale della terapia con denosumab per le donne affette da OP. A tal riguardo la decisione di proseguire il trattamento deve essere personalizzata: stando alle indicazioni dell’American Society for Bone and Mineral Research e della United States Bone Health and Osteoporosis Foundation Task Force on Goal-Directed Osteoporosis Treatment, dopo aver raggiunto l’obiettivo terapeutico con denosumab a breve termine (<3 anni), se si decide di interrompere il farmaco, si raccomanda il passaggio ai bisfosfonati (per os o endovena) per mantenere i guadagni di BMD e ridurre il rischio di fratture vertebrali multiple.
Dopo un trattamento a lungo termine con denosumab, di solito si raccomanda la transizione all’acido zoledronico per via endovena, sebbene il momento ottimale, la frequenza e la durata del trattamento non siano ancora stati definiti.
Le decisioni terapeutiche dovrebbero, quindi, considerare le differenze tra i vari siti scheletrici di base, gli obiettivi specifici di trattamento personalizzati e la durata prevista della terapia.
Bibliografia
Cosman F et al. Probability of achieving bone mineral density treatment goals with denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis, Journal of Bone and Mineral Research, 2025;, zjaf014, https://doi.org/10.1093/jbmr/zjaf014
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