Tumore del colon-retto metastatico BRAF-mutato: la combinazione encorafenib più cetuximab e mFOLFOX6 meglio della terapia standard
Nei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico portatori della mutazione V600E del gene BRAF, il trattamento con la combinazione di encorafenib e cetuximab più il regime mFOLFOX6 (acido folinico, fluorouracile e oxaliplatino) migliora le risposte e può aumentare la sopravvivenza rispetto al trattamento standard di prima linea. Lo dimostrano i risultati preliminari dello studio di fase 3 BREAKWATER presentati all’ultimo Gastrointestinal Cancers Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI) a San Francisco e pubblicati in contemporanea su Nature Medicine.
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 61% nel braccio sperimentale contro 40% nel braccio della terapia standard (OR 2,443; IC al 95% 1,403-4,253; P = 0,0008).
Questi risultati supportano il ruolo della combinazione sperimentale come nuovo standard of care di prima linea per i pazienti con tumore del colon-retto metastatico BRAF V600E-mutato, ha dichiarato Scott Kopetz, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, e l’approvazione accelerata della combinazione concessa di recente dall’Fda si è basata proprio su questi risultati.
Lo studio BREAKWATER
Lo studio BREAKWATER (NCT04607421) è un trial internazionale randomizzato che ha valutato la miglior terapia possibile per il trattamento del cancro del colon-retto metastatico con mutazione V600E di BRAF in pazienti che non erano stati trattati in precedenza nel setting metastatico.
I partecipanti sono assegnati in modo casuale al trattamento con encorafenib più cetuximab più mFOLFOX6 (236 pazienti) o con lo standard of care (243 pazienti). Inizialmente era previsto un altro braccio trattato con encorafenib più cetuximab, che è stato chiuso a seguito di un emendamento del protocollo. I pazienti del braccio della terapia standard potevano essere trattati con mFOLFOX6, FOLFOXIRI (fluorouracile, leucovorina, oxaliplatino e irinotecan) o CAPOX (capecitabina e oxaliplatino), con o senza bevacizumab, a discrezione dello sperimentatore.
I risultati
Le caratteristiche dei partecipanti al basale erano ben bilanciate tra i bracci. La durata mediana del trattamento è stata di 28,1 settimane nel braccio assegnato al trattamento con encorafenib-cetuximab-mOLFOX6 e di 20,4 settimane nel braccio trattato con lo standard of care.
All’ultimo follow-up erano ancora in trattamento il 58,1% dei pazienti nel braccio sperimentale e il 33,7% nel braccio della terapia standard.
I tassi di risposta completa sono risultati rispettivamente del 2,7% contro 1,8%, mentre la mediana della durata della risposta è risultata rispettivamente di 13,9 mesi e 11,1 mesi.
Con un follow-up mediano di 10,3 mesi nel braccio trattato con encorafenib-cetuximab-mFOLFOX6 e di 9,8 mesi nel braccio della terapia standard, la mediana della sopravvivenza globale (OS) non è stata raggiunta nel braccio sperimentale, mentre è risultata di 14,6 mesi nel braccio trattato con lo standard of care (HR 0,47; IC al 95% 0,318-0,691; P =0,0000454). La differenza fra i due bracci, tuttavia, non ha soddisfatto i criteri di significatività statistica previsti dal protocollo.
I tassi di OS a 6 mesi sono risultati rispettivamente del 92,3% e 87,1%, mentre i tassi di OS a 12 mesi rispettivamente del 79,5% e 66,1%.
Profilo di sicurezza senza sorprese
I profili di sicurezza sono risultati coerenti con quelli noti di ogni singolo agente.
Il tasso di eventi avversi di qualsiasi grado correlati al trattamento è risultato del 98,7% nel braccio encorafenib-cetuximab-mFOLFOX6 e 93% nel braccio della terapia standard, mentre il tasso di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 è risultato rispettivamente del 69,7% e 53,9%.
Il tasso di eventi seri correlati al trattamento è risultato rispettivamente del 18,2% e 19,3%, ed è stato registrato un solo evento correlato al trattamento con esito fatale, verificatosi nel braccio assegnato alla terapia standard.
Bibliografia
S. Kopetz S, et al. BREAKWATER: Analysis of first-line encorafenib + cetuximab + chemotherapy in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer. ASCO GI 2025; abstract 16. leggi
S. Kopetz, et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: A randomized phase 3 trial. Nat Med. Published online January 25, 2025. doi:10.1038/s41591-024-03443-3. leggi