Sclerosi multipla: la ricerca punta sul trapianto di cellule staminali, la terapia con cellule T con recettori antigenici chimerici (CAR-T) e il trapianto di cellule T regolatorie
Le terapie basate su cellule, tra cui il trapianto di cellule staminali, la terapia con cellule T con recettori antigenici chimerici (CAR-T) e il trapianto di cellule T regolatorie, rappresentano un approccio promettente, seppure relativamente inesplorato, per il trattamento della sclerosi multipla (SM). Queste possibilità sono considerate altamente promettenti da Jeffrey A. Cohen, direttore del Mellen Center for Multiple Sclerosis Treatment and Research presso la Cleveland Clinic in Ohio. Cohen attualmente dirige il Programma di Terapie Sperimentali della Cleveland Clinic ed è coinvolto in numerosi trial clinici per la SM.
Obiettivo: controllo più efficace dell’attività della malattia
Cohen, intervistato durante il recente meeting del Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC) che si è tenuto a Phoenix (Arizona), ha affermato che attualmente sono disponibili oltre 20 terapie modificanti la malattia (DMT) e una vasta gamma di opzioni per il trattamento della SM. Tuttavia, esistono pazienti con malattia molto attiva, principalmente quelli con attività lesionale, per i quali nessuna delle terapie disponibili promuove la riparazione.
La speranza è che le terapie basate su cellule possano colmare queste lacune, fornendo un controllo più efficace dell’attività della malattia, delle recidive e delle lesioni alla risonanza magnetica (MRI), nonché promuovendo la riparazione, un risultato che nessuno dei farmaci attuali riesce a ottenere.
I vantaggi e i rischi
La terapia con cellule staminali ematopoietiche (HSCT) utilizza alte dosi di chemioterapia per depauperare il sistema immunitario, che viene poi gradualmente ricostituito nel corso di diversi anni, risultando in un fenotipo più normale. Alcuni studi dimostrano che questa terapia ha un’efficacia drammatica. Tuttavia, solo un trial randomizzato è stato condotto per la SM, e la procedura rimane molto complicata e rischiosa, nonostante il tasso di mortalità legato al trapianto sia diminuito.
La maggior parte dei pazienti affronta effetti avversi seri, inclusi effetti collaterali diretti della chemioterapia e conseguenze indirette come infezioni o emorragie fino alla riparazione del midollo osseo. Il sistema nervoso, come tutti i tessuti del corpo, tenta di ripararsi dopo un danno, incluso quello causato dall’infiammazione anomala nella sclerosi multipla. Tuttavia, in molti pazienti, questa riparazione è inadeguata. Diversi approcci basati su cellule sono in fase di valutazione per potenziare i processi di riparazione naturale.
Le strategie che promuovono la riparazione possono comportare complicazioni legate alle cellule stesse, che dopo il trapianto devono trafficare verso il sistema nervoso e stimolare la riparazione, sia riparando direttamente il danno, sia potenziando i meccanismi di riparazione naturali di altre cellule. Esiste sempre la possibilità che queste cellule possano comportarsi in modo anomalo, trasformandosi in cellule tumorali.
Approcci per il trattamento della SM secondaria progressiva
Molti studi non controllati sulle terapie con cellule staminali nella SM hanno suscitato grande interesse, ma solo un trial randomizzato di HSCT è stato condotto. Secondo Cohen, la procedura è complicata e non tutte le istituzioni dispongono della sofisticata attrezzatura necessaria sia per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche sia per la gestione della SM.
Alcuni sono già convinti dell’efficacia della terapia, mentre altri la considerano troppo pericolosa, soprattutto considerando le terapie modificanti la malattia disponibili. Tuttavia, per alcuni pazienti con SM, la HSCT rimane giustificata.
Tra i pionieri in questo campo c’è Dimitrios Karussis, neurologo greco che dirige il Multiple Sclerosis Center presso l’Hadassah University Hospital di Gerusalemme. Karussis sta pianificando un trial di fase 2b su 80 pazienti con SM secondaria progressiva (SPMS) trattati con cellule staminali autologhe iniettate per via endovenosa o direttamente nel liquido cerebrospinale.
In un precedente studio di fase 2, Karussis ha riportato un «effetto benefico pronunciato» tra i pazienti trattati con cellule staminali nel liquido cerebrospinale, con stabilizzazione della malattia e miglioramenti nelle funzioni motorie e altre funzioni.
La terapia con cellule T CAR-T, descritta da Cohen come «il nuovo arrivato» nel trattamento della SM, ha rivoluzionato il trattamento del cancro, specialmente dei linfomi e delle leucemie. Alcuni prodotti CAR-T approvati dalla US Food & Drug Administration potrebbero essere rilevanti per le malattie autoimmuni come la SM.
Le cellule CAR-T producono una deplezione profonda delle cellule B non solo nel sangue, ma anche nei tessuti, incluso il sistema nervoso centrale. Si prevede che ciò possa portare a una maggiore efficacia, specialmente nella SM progressiva.
Possibili pro e contro della terapia CAR-T
La chemioterapia richiesta per la terapia CAR-T prima della reinfusione delle cellule T generalmente include ciclofosfamide e fludarabina, che sono considerati meno dannosi rispetto al regime richiesto per il trapianto di cellule staminali.
Tuttavia, effetti avversi sono possibili sia a breve che a lungo termine, inclusa la deplezione cronica delle cellule B. Esistono reazioni legate all’infusione, spesso in relazione alla dose e alla quantità di target. Queste complicazioni sono comuni nel trattamento del cancro, ma resta da vedere se si verificheranno nei pazienti con SM, che riceveranno dosi più basse e un carico target meno drammatico.
Inoltre, la deplezione cronica delle cellule B potrebbe predisporre a infezioni. Cohen ha sottolineato che, sebbene promettente, la terapia CAR-T potrebbe essere troppo efficace e comportare rischi di infezioni a lungo termine, un aspetto che richiederà ulteriori studi.