Carcinoma uroteliale avanzato: con enfortumab vedotin più pembrolizumab in prima linea migliora la sopravvivenza senza impattare sulla qualità di vita
Nei pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, un trattamento di prima linea con la combinazione dell’immunoconiugato (ADC) enfortumab vedotin e l’anti-PD1 pembrolizumab migliora in modo significativo sia la sopravvivenza globale (OS) sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) senza impattare negativamente sulla qualità di vita (QoL), il dolore o il funzionamento dei pazienti stessi. Lo dimostrano i dati dello studio di fase 3 EV-302 relativi agli outcome riferiti dai pazienti (PRO) presentati di recente all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.
«Sappiamo che i pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato e metastatico hanno una prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza stimata a 5 anni inferiore all’8% a livello globale, e hanno un elevato carico di sintomi e dolore che incide sulla loro qualità di vita e sul loro funzionamento», ha spiegato durante la sua presentazione Shilpa Gupta, direttrice del Genitourinary Medical Oncology presso il Taussig Cancer Institute e co-leader del Genitourinary Oncology Program presso la Cleveland Clinic di Cleveland (Ohio). «Qui abbiamo riportato i dati relativi ai PRO dello studio EV-302, compresi gli impatti sulla qualità della vita, sul funzionamento del paziente e sui sintomi della malattia. I dati sui PRO qui presentati integrano i dati clinici pubblicati sull’efficacia e sulla sicurezza, aggiungono la voce del paziente e supportano l’uso di endortumab vedotin più pembrolizumab per i pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato/metastatico».
Lo studio EV-302
Lo studio EV-302(NCT04223856) è un trial multicentrico internazionale che ha arruolato 886 pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, assegnati in modo casuale secondo un rapporto 1:1 al trattamento con enfortumab vedotin più pembrolizumab oppure la chemioterapia a base di platino. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, al manifestarsi di una tossicità inaccettabile o al completamento del numero massimo di cicli. Nel braccio trattato con la combinazione non vi era un numero massimo di cicli di enfortumab vedotin, mentre per pembrolizumab i pazienti sono stati trattati con un massimo di 35 cicli. Nel braccio della chemioterapia, i pazienti hanno effettuato un numero massimo di 6 cicli di chemioterapia con gemcitabina e platino.
I questionari relativi ai PRO sono stati compilati una volta alla settimana per un massimo di 12 settimane, equivalenti a circa 4 cicli, e poi ogni 3 settimane dopo la fine del trattamento durante la progressione della malattia e il follow-up della sopravvivenza.
Gli endpoint primari dello studio erano la PFS valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR) e l’OS, mentre gli endpoint secondari chiave includevano il tempo alla progressione del dolore (TTPP) e la variazione rispetto al basale del dolore peggiore misurato mediante il questionario BPI-SF alla settimana 26. Un gruppo sul quale i ricercatori hanno focalizzato l’attenzione nella valutazione dei PRO era rappresentato dai pazienti che al basale presentavano dolore moderato o severo.
Miglioramento della sopravvivenza con enfortumab vedotin più pembrolizumab
I dati precedentemente riportati dallo studio EV-302, pubblicati sul New England Journal of Medicine, hanno mostrato che il trattamento di prima linea con la combinazione di enfortumab vedotin e pembrolizumab ha quasi raddoppiato la PFS e l’OS rispetto alla chemioterapia nei pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico.
In particolare, la PFS mediana è risultata di 12,5 mesi nel braccio trattato con enfortumab vedotin più pembrolizumab contro 6,3 mesi nel braccio della chemioterapia, una differenza che si traduce in una riduzione del 55% del rischio di progressione o morte a favore del trattamento sperimentale (HR 0,45; IC al 95% 0,38-0,54; P < 0,001).
L’OS mediana è risultata di 31,5 mesi nel braccio assegnato alla combinazione con enfortumab vedotin più pembrolizumab rispetto a 16,1 mesi nel braccio della chemioterapia, con una riduzione del 53% del rischio di morte a favore del trattamento sperimentale (HR 0,47; IC al 95%, 0,38-0,58; P < 0,00001).
Miglioramento del dolore superiore con enfortumab più pembrolizumab
Nel complesso, al basale i punteggi relativi alla QoL e al dolore erano bilanciati tra i due bracci. Il trattamento con la combinazione ha dimostrato di non impattare negativamente né sulla QoL, né sul dolore, né sul funzionamento dei pazienti.
In precedenza erano stati già riportati i dati relativi al TTPP, con una mediana di 14,2 mesi (6,6-non raggiunto) nel braccio enfortumab vedotin più pembrolizumab e 10 mesi (5,9-non raggiunto) nel braccio della chemioterapia, senza alcuna differenza statisticamente significativa tra i due bracci (HR 0,92; IC al 95%, 0,72-1,2; P = 0,48).
Inoltre, le nuove analisi presentate a Chicago mostrano che i pazienti nel braccio enfortumab vedotin più pembrolizumab hanno ottenuto miglioramenti superiori nel dolore peggiore secondo il punteggio del BPI-SF rispetto a quelli del braccio di confronto. Tuttavia, nessuno dei due bracci ha raggiunto le soglie predefinite per considerare il miglioramento clinicamente significativo.
Tra i pazienti che al basale presentavano un dolore moderato/grave (quasi un terzo del campione) è stato osservato un miglioramento clinicamente significativo dei punteggi del BPI-SF relativi al dolore peggiore in entrambi i bracci di trattamento, tuttavia il miglioramento è risultato superiore nel braccio trattato con enfortumab vedotin più pembrolizumab.
Nessun impatto negativo della combinazione sulla qualità di vita
La Gupta e i colleghi hanno anche valutato le variazioni rispetto al basale dei punteggi del questionario EORTC sulla qualità della vita (EORTC QLQ-C30), che misura lo stato di salute globale (GHS) e la QoL.
I pazienti nel braccio enfortumab vedotin più pembrolizumab hanno dimostrato un peggioramento transitorio del punteggio del GHS/QoL alla settimana 3, con un ritorno al basale alla settimana 4., mentre i pazienti nel braccio della chemioterapia hanno mostrato un peggioramento del punteggio relativo a GHS/QOL più prolungato, dalla settimana 1 alla settimana 17, con un ritorno al basale più tardivo, a partire dalla settimana 20. Nel complesso, il tempo mediano al peggioramento confermato è stato di 5,9 mesi nel braccio enfortumab vedotin più pembrolizumab rispetto a 3,2 mesi nel braccio chemioterapia (HR, 0,98; IC al 95%, 0,79-1,2).
Nel sottogruppo con dolore moderato/grave al basale, i pazienti nel braccio enfortumab vedotin più pembrolizumab hanno mostrato un miglioramento clinicamente significativo della GHS/QoL rispetto a quelli del braccio della chemioterapia.
Nel braccio sperimentale, sia i pazienti eleggibili al cisplatino sia quelli non eleggibili al cisplatino hanno mostrato un peggioramento transitorio del punteggio relativo a GHS/QoL durante la settimana 3, con un ritorno al basale alla settimana 4; tuttavia, enfortumab vedotin più pembrolizumab ha mostrato di fornire prestazioni migliori nei pazienti eleggibili al cisplatino rispetto a quelli trattati con la chemioterapia.
Inoltre, i pazienti del braccio asegnato a enfortumab vedotin più pembrolizumab hanno mostrato un miglioramento del funzionamento in tutti i domini funzionali del questionario EORTC QLQ-C30 rispetto a quelli del braccio della chemioterapia, valutato mediante la variazione dei punteggi dal basale alla settimana 26.
Compliance alle valutazioni dei PRO più prolungata con la combinazione
Nel complesso, il tasso di compliance dei pazienti alle valutazioni dei PRO è rimasto superiore al 70% più a lungo nel braccio della combinazione rispetto al braccio di confronto: fino alla settimana 29 con enfortumab vedotin più pembrolizumab e fino alla settimana 17 con la chemioterapia. Gli autori, ha spiegato la Gupta, ipotizzano che questa differenza possa essere dovuta a differenze nel programma delle visite dopo la fine del trattamento definito dal protocollo.
Per quanto riguarda la sicurezza, i dati sono risultati coerenti con quelli degli studi precedenti su enfortumab vedotin e pembrolizumab e hanno confermato che la combinazione ha un profilo di sicurezza e tollerabilità generalmente gestibile.
Bibliografia
S. Gupta, et al. Patient-reported outcomes (PROs) from a randomized, phase 3 trial of enfortumab vedotin plus pembrolizumab (EV+P) versus platinum-based chemotherapy (PBC) in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial cancer (la/mUC). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4502); doi: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4502. leggi