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Nuove opzioni di cura per la malattia linfoproliferativa post-trapianto

Cellule staminali emopoietiche: i trapianti si confermano una procedura sicura secondo il report pubblicato dal Centro nazionale trapianti

La malattia linfoproliferativa post-trapianto è una delle complicanze dopo trapianto allogenico di cellule staminali, e anche a un trapianto di organo solido

La malattia linfoproliferativa post-trapianto (PTLD) è una delle complicanze a cui possono andare incontro le persone sottoposte a un trapianto allogenico di cellule staminali, e anche a un trapianto di organo solido. Si tratta, per fortuna, di un’evenienza rara, ma la sua incidenza non è del tutto trascurabile, come dimostrano i dati di uno studio retrospettivo spagnolo presentato a San Diego in occasione del congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

Nella casistica spagnola, che si riferisce a pazienti sottoposti a un primo trapianto di organo solido nell’arco di 30 anni presso l’Hospital Universitario 12 de Octubre di Madrid, l’incidenza della PTLD è risultata quasi del 2%. Ciò significa che i centri con un volume annuale di interventi pari ad almeno 100 trapianti possono aspettarsi circa due casi o più di PTLD all’anno e devono, quindi, monitorare attentamente i pazienti per intervenire con tempestività e con le cure appropriate qualora si sviluppi questa malattia.

All’incirca nella stessa direzione dei dati spagnoli vanno i risultati di un altro studio presentato all’ASH, il registro French K-Virogref, nel quale si sono analizzati 525 pazienti che hanno sviluppato una PTLD dopo un trapianto di organo solido o di cellule staminali allogeniche in un arco di 10 anni in un Paese, la Francia appunto, in cui si eseguono in media 8000 trapianti all’anno.

La PTLD
La PTLD è tumore ematologico raro, acuto e potenzialmente letale che si può sviluppare nei pazienti sottoposti a un trapianto quando l’attività di risposta immunitaria delle cellule T del paziente è compromessa dall’immunosoppressione.
Un importante fattore di rischio per lo sviluppo della PTLD è l’infezione da virus di Epstein-Barr (EBV), lo stesso virus responsabile della mononucleosi infettiva e con il quale quasi tutta la popolazione si infetta nel corso della vita. La maggior parte dei casi di PTLD è associata, infatti, alla riattivazione dell’EBV e spesso si manifesta nel primo anno post-trapianto.

Principale imputato: la riattivazione dell’EBV
«La PTLD EBV-positiva è una rara complicanza a cui possono andare incontro i pazienti trapiantati, che vengono sottoposti a una terapia immunosoppressiva per scongiurare il rigetto, e per questo sono tipicamente immunodepressi e fragili», ha spiegato in un’intervista a PharmaStar Simona Sica, Direttrice dell’UOC Ematologia e Trapianto di cellule staminali del Policlinico Universitario ‘A. Gemelli ‘IRCCS di Roma. «L’immunodepressione favorisce la riattivazione dell’EBV, che a sua volta determina un’immortalizzazione e una proliferazione incontrollata delle cellule B, responsabili della patologia linfoproliferativa», ha aggiunto la Professoressa.

La diagnosi della PTLD non è semplice, oltre che per la sua rarità, anche per il fatto che le manifestazioni cliniche sono molto eterogenee, non specifiche e altamente variabili. «Le manifestazioni della riattivazione dell’EBV sono molteplici, tra le più disomogenee nella presentazione», ha ricordato l’esperta. «Trattandosi appunto della riattivazione di un virus, tipicamente esordisce in modo abbastanza strisciante come una sindrome simil-influenzale, con febbre e spossatezza a cui si associa poi l’ingrandimento dei linfonodi sia delle sedi superficiali, con manifestazioni, quindi, molto simili a quelle della mononucleosi infettiva, sia di quelli profondi. Quando sono interessati i linfonodi profondi la sintomatologia può essere molto più complessa da decifrare», ha aggiunto Sica.

Nuova opzione di cura con la prima immunoterapia allogenica a cellule T EBV-specifica
L’attuale trattamento standard di prima linea per la PTLD è rappresentata in genere dalla riduzione dell’immunosoppressione (una riduzione almeno del 50% degli inibitori della calcineurina e la sospensione di agenti antimetabolici quali l’azatioprina o il micofenolato mofetile) associata all’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab (R) in monoterapia.
Nei pazienti che rispondono in parte o non rispondono del tutto alla terapia iniziale si ricorre alla chemioimmunoterapia, di solito con il regime R-CHOP, o in rari casi, alla radioterapia. «Questi trattamenti, tuttavia, non sempre sono praticabili, per le possibili complicanze che possono dare, o non sempre funzionano», ha sottolineato Sica.

Nel caso dei pazienti con PTLD EBV+, in particolare, quelli che non rispondono o smettono di rispondere alle terapie di prima e seconda linea hanno una prognosi molto infausta, con una mediana di sopravvivenza molto ridotta: 0,7 mesi nel caso del trapianto allogenico di cellule staminali e 4,1 mesi nel caso del trapianto di organo solido. Da qui la forte necessità di nuove opzioni terapeutiche efficaci.

Per questi pazienti c’è ora un’importante novità. Circa un anno fa, infatti, l’Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha dato il suo via libera a una nuova terapia per i pazienti con PTLD EBV+ ricaduti o refrattari. Si tratta di tabelecleucel, un’immunoterapia a cellule T allogeniche EBV-specifica, sviluppata inizialmente da Atara Biotherapeutics e ora in partnership con Pierre Fabre, utilizzabile con risultati molto buoni nei pazienti che abbiano ricevuto almeno una terapia precedente. All’incirca il 50% dei pazienti trattati, infatti, risponde a tabelecleucel. Questa terapia cellulare allogenica, è già disponibile in Italia per uso nominale nei centri che ne fanno richiesta.

Lo studio spagnolo
Nello studio spagnolo presentato a san Diego, gli autori hanno valutato l’epidemiologia, la gestione e gli esiti della PTLD in un’ampia casistica di pazienti, quasi 5800, sottoposti a un trapianto di organo solido presso l’Hospital Universitario 12 de Octubre di Madrid nell’arco di un trentennio (tra il 1992 e il 2021).
Con un follow-up mediano di 16,4 anni, su 5797 pazienti trapiantati, 105 (di cui 12 pediatrici) hanno sviluppato una PTLD. L’incidenza della complicanza è risultata, quindi, dell’1,8%.
La maggior parte dei pazienti, il 57%, è risultata EBV-positiva (EBV+) e si è visto che in questo sottogruppo l’esordio della PTLD è stato significativamente più precoce rispetto al sottogruppo di pazienti EBV-negativi – 3,2 anni contro 9,2 anni (P 0,004) – e nel 36% dei casi è avvenuto entro il primo anno dopo il trapianto.

La sopravvivenza globale (OS), tuttavia, è risultata simile nelle due popolazioni. Con un follow-up mediano di 6,9 anni, l’OS è risultata di 79,5 mesi, senza differenze significative a seconda del tipo di organo trapiantato, del momento in cui è stato effettuato il trapianto, della positività o meno all’EBV e del tempo intercorso tra il trapianto e la diagnosi di PTLD.

Cambiare o ridurre l’immunosoppressore per migliorare la prognosi
Dal punto di vista delle gestione della malattia, lo studio conferma che uno switch o una riduzione dell’immunosoppressione è un punto essenziale per migliorare la prognosi.
Nel centro spagnolo, lo switch dell’immunosoppressore è stato il primo intervento terapeutico attuato nel 57% dei pazienti e l’OS mediana non è stata raggiunta nel sottogruppo sottoposto allo switch, mentre è risultata di 15,3 mesi per quelli che non lo hanno effettuato (P = 0,004).

L’immunosoppressione è stata ridotta nell’80% dei casi e anche questa variazione ha avuto un impatto significativo sull’OS (P= 0,05).
Inoltre, i dati della coorte spagnola confermano che la monoterapia con rituximab è un’opzione valida e da considerare come trattamento di prima linea.

Necessario trattamento personalizzato, con la minore tossicità possibile
In ogni caso, concludono gli autori spagnoli, per questi pazienti vulnerabili occorre attuare strategie per personalizzare il trattamento, in modo da avere la minima tossicità possibile.

I risultati del team iberico suggeriscono anche che, tra i vari indici prognostici applicabili ai pazienti con PTLD, l’R-IPI modificato è quello che mostra la migliore separazione tra i pazienti EBV+ e quelli EBV- e potrebbe servire come base per lo sviluppare nuovi modelli prognostici, specifici per questa entità patologica.

Bibliografia
A. Jimenez Ubieto, et al. Incidence, Management and Outcome of Post-Transplant Lymphoproliferative Disease after 5797 Solid-Organ Transplants over a 30-Year Period in a Single Hospital. Blood (2023) 142 (Supplement 1):4490; doi:10.1182/blood-2023-189478. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/4490/500491/Incidence-Management-and-Outcome-of-Post?searchresult=1

A. Tichadou, et al. Post-Transplant Lymphoproliferative Disorders (PTLD) in Real Life: Data from the French K-Virogref Registry on 525 Adult Patients. Blood (2023) 142 (Supplement 1):443; doi:10.1182/blood-2023-189133. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/443/501960/Post-Transplant-Lymphoproliferative-Disorders-PTLD

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