Polineuropatia da amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina: l’agenzia statunitense Fda approva eplontersen
Eplontersen di AstraZeneca e Ionis è stato approvato negli Stati Uniti per il trattamento della polineuropatia dell’amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina negli adulti, comunemente chiamata hATTR-PN o ATTRv-PN. Commercializzato con il marchio Wainua è il solo farmaco approvato per il trattamento dell’ATTRv-PN che può essere autosomministrato tramite un autoiniettore.
L’ATTRv è una malattia grave e progressiva che si manifesta quando la proteina transtiretina si aggrega all’amiloide e si accumula in vari organi e tessuti dell’organismo. Questi depositi proteici finiscono per disturbare il corretto funzionamento degli organi e dei nervi, portando a neuropatia e cardiomiopatia che, se non controllate, possono interferire gravemente con le attività della vita quotidiana e peggiorare la qualità della vita. L’ATTRv-PN è una malattia debilitante che porta a danni ai nervi periferici con disabilità motoria entro cinque anni dalla diagnosi e, in assenza di trattamento, è generalmente fatale entro un decennio.
Si stima che a livello globale le persone colpite siano circa 40mila.
Eplontersen è un farmaco a base di oligonucleotidi antisenso coniugati con ligandi (LICA) progettato per ridurre la produzione della proteina TTR all’origine per trattare le forme ereditarie e non ereditarie di amiloidosi mediata da transtiretina (ATTR).
Il famrmaco è stato scoperto e sviluppato da Ionis, ma nel dicembre 2021 AstraZeneca si è assicurata la licenza commerciale di eplontersen con un accordo di collaborazione del valore di 200 milioni di dollari.
Nell’ambito di un accordo di sviluppo e commercializzazione globale, AstraZeneca e Ionis commercializzeranno Wainua per il trattamento dell’ATTRv-PN negli Stati Uniti e stanno cercando di ottenere l’approvazione regolatoria in Europa e in altre parti del mondo.
Michael J. Polydefkis, professore di neurologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine e ricercatore nello studio NEURO-TTRansform, ha dichiarato: “Molte persone affette da polineuropatia amiloide ereditaria mediata dalla transtiretina non sono in grado di godere appieno della propria vita a causa degli effetti incessanti, progressivi e debilitanti della malattia. L’approvazione di eplontersen rappresenta un significativo progresso nel trattamento, che offre a coloro che convivono con la polineuropatia amiloide mediata da transtiretina un aiuto nella gestione della malattia”.
Ruud Dobber, Vicepresidente esecutivo della Business Unit BioPharmaceuticals di AstraZeneca, ha dichiarato: “C’è un urgente bisogno di nuove terapie per le persone affette da polineuropatia amiloide ereditaria mediata dalla transtiretina. L’approvazione negli Stati Uniti di Wainua offre una nuova opzione terapeutica che consente di ridurre in modo consistente e duraturo la concentrazione sierica di TTR rispetto al basale, arrestando la progressione della malattia e migliorando la qualità della vita delle persone affette da questa condizione debilitante.”
Isabelle Lousada, Presidente e CEO dell’Amyloidosis Research Consortium, ha dichiarato: “Le persone affette da polineuropatia amiloide ereditaria mediata dalla transtiretina e da altre forme di amiloidosi sono spesso oggetto di diagnosi errate, poiché i sintomi possono rispecchiare altre condizioni.Il percorso per ottenere una diagnosi accurata può spesso essere lungo e faticoso ed è fondamentale che venga fatta una diagnosi tempestiva e accurata non solo per l’individuo che accusa i sintomi, ma anche per i suoi familiari e i suoi cari.È entusiasmante vedere le nuove innovazioni in arrivo e i maggiori sforzi per aumentare la consapevolezza in un’area che è stata spesso trascurata o trascurata”.
Eplontersen è attualmente in fase di valutazione nello studio CARDIO-TTRansform di Fase III per il trattamento della cardiomiopatia amiloide mediata da transtiretina (ATTR-CM), una condizione sistemica, progressiva e fatale che tipicamente porta a un’insufficienza cardiaca progressiva e spesso alla morte entro tre-cinque anni dall’esordio della malattia.
Studio registrativo
L’approvazione da parte dell’Fda si basa sull’analisi intermedia positiva a 35 settimane dello studio di Fase III NEURO-TTRansform, che ha dimostrato che i pazienti trattati con eplontersen hanno dimostrato un beneficio consistente e duraturo sugli endpoint co-primari della concentrazione sierica di transtiretina (TTR) e della compromissione della neuropatia misurata con il modified Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7), e sull’endpoint secondario chiave della qualità della vita (QoL) con il Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN).
I risultati positivi dello studio di fase III NEURO-TTRansform sono stati pubblicati su The Journal of the American Medical Association (JAMA), dimostrando ulteriormente il beneficio di eplontersen in tutto lo spettro dell’ATTRv-PN a 35, 66 e 85 settimane.
NEURO-TTRansform è uno studio globale di fase III, randomizzato e in aperto, che ha arruolato circa 170 pazienti con ATTRv-PN con polineuropatia di stadio 1 o 2. Eplontersen è stato confrontato con un gruppo placebo storico ed esterno, tratto dallo studio registrativo NEURO-TTR del 2017, sempre di Ionis.
Nello studio di Fase III, i partecipanti sono stati trattati con eplontersen e hanno registrato una riduzione dell’81,2% dei livelli sierici di transtiretina. Allo stesso tempo, il candidato al test ha portato a punteggi migliori sulla scala modified Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7), che misura il peggioramento della malattia neuropatica. Gli effetti di eplontersen sulle concentrazioni di transtiretina e sulla progressione della neuropatia sono stati statisticamente significativi (p<0,0001 per entrambi).
Il trattamento con eplontersen ha anche migliorato significativamente la qualità di vita riferita dal paziente, misurata dal Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy.
L’endpoint co-primario di NEURO-TTRansform è la variazione rispetto al basale dei livelli sierici di transtiretina e dei punteggi mNIS+7, valutati alla settimana 66. I dati ad interim a 35 settimane di NEURO-TTRansform sono stati presentati oggi all’International Symposium on Amyloidosis (ISA) tenutosi a Heidelberg, in Germania.