Miastenia gravis: la Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio di zilucoplan, come terapia add on a quella standard
La Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio di zilucoplan, come terapia add on a quella standard, per il trattamento della Miastenia Gravis generalizzata (gMG), in pazienti adulti positivi agli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AChR). Il farmaco è stato sviluppato da Ucb.
Zilucoplan è un peptide inibitore della componente 5 della cascata del complemento (inibitore C5), da autosomministrarsi una volta al giorno, per via sottocutanea per il trattamento di pazienti adulti con gMG, positiva agli anticorpi AChR.
Come inibitore del C5, zilucoplan blocca il danno mediato dal complemento alla giunzione neuromuscolare, attraverso un duplice meccanismo d’azione mirato. I vantaggi dell’autosomministrazione sottocutanea si possono riassumere in una eliminazione degli spostamenti per raggiungere l’ospedale, una minor sovrapposizione con gli impegni lavorativi e una maggiore indipendenza.
A differenza di altri inibitori monoclonali del complemento C5, zilucoplan, come peptide, può essere utilizzato in associazione con immunoglobuline per via endovenosa e plasmaferesi, senza la necessità di dosaggi supplementari.
L’approvazione UE di zilucoplan è supportata dai dati di sicurezza ed efficacia dello studio RAISE (NCT04115293), pubblicato su The Lancet Neurology nel maggio 2023. Lo studio RAISE è un trial di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per confermare l’efficacia, il profilo di sicurezza e la tollerabilità di zilucoplan in pazienti adulti con gMG, positiva agli anticorpi anti-acetilcolina (AChR). I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere iniezioni sottocutanee (SC) giornaliere di 0,3 mg/kg di zilucoplan o placebo per 12 settimane.
Lo studio ha dimostrato come zilucoplan abbia apportato benefici rapidi, consistenti, clinicamente rilevanti e statisticamente significativi in diversi outcome riferiti dai pazienti e dai clinici alla settimana 12, in un’ampia popolazione di pazienti adulti, con gMG positiva agli anticorpi AChR da lieve a severa.
Come riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto nella UE di zilucoplan, gli eventi avversi più frequentemente segnalati sono stati: reazioni nel sito di iniezione (ecchimosi (13,9%) e dolore (7,0%)) e infezioni del tratto respiratorio superiore (rinofaringite (5,2%), infezione del tratto respiratorio superiore (3,5%) e sinusite (3,5%).
Miastenia Gravis generalizzata
La Miastenia Gravis generalizzata è una malattia rara, autoimmune con una prevalenza a livello mondiale di 100-350 casi ogni milione di persone. I soggetti affetti dalla forma generalizzata (gMG) possono manifestare una serie di sintomi, tra cui una grave debolezza muscolare, che può comportare visione doppia, palpebre cadenti, difficoltà a deglutire, masticare e parlare, nonché una debolezza dei muscoli della respirazione potenzialmente letale.
Nella gMG, gli autoanticorpi patogeni possono compromettere la trasmissione sinaptica alla giunzione neuromuscolare (NMJ), prendendo di mira proteine specifiche sulla membrana post-sinaptica. Ciò interrompe la capacità dei nervi di stimolare il muscolo scheletrico e determina una contrazione più debole. La gMG può manifestarsi in qualsiasi etnia, sesso o età.
Si ritiene che diversi fattori siano alla base della patologia, tra cui il sistema del complemento, le cellule immunitarie e gli autoanticorpi IgG patogeni.
Nella gMG positiva agli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AChR), gli autoanticorpi AChR patogeni (IgG1 e IgG3) inducono l’attivazione del complemento secondo la via classica, che, insieme alla via alternativa e lectinica, portano alla scissione del C5 e alla formazione del MAC, (complesso di attacco della membrana), al danno della NMJ, alla perdita degli AChR e alla conseguente compromissione della trasmissione sinaptica.
La prevenzione della formazione del MAC riduce il danno alla membrana post-sinaptica, l’interruzione della conduttanza dei canali ionici e contribuisce a preservare la trasmissione neuromuscolare.
Studio RAISE
Lo studio RAISE (NCT04115293) è un trial multicentrico, di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per confermare l’efficacia, il profilo di sicurezza e la tollerabilità di zilucoplan in soggetti adulti con gGM positiva agli anticorpi anti-acetilcolina (AChR). I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere iniezioni sottocutanee (SC) giornaliere di 0,3 mg/kg di zilucoplan o placebo per 12 settimane.
L’endpoint primario dello Studio RAISE era la variazione dal basale alla settimana 12, del punteggio Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living (MG-ADL).
Gli endpoint secondari includevano la variazione dal basale del punteggio della scala Quantitative Myasthenia Gravis (QMG), della scala Myasthenia Gravis Composite (MGC) e del punteggio della scala Myasthenia Gravis Quality of Life 15 revised (MG-QoL15r), dal basale alla settimana 12, il tempo alla prima terapia di salvataggio, la percentuale di pazienti con espressione minima dei sintomi (MSE) (definita come MG-ADL pari a 0 o 1 senza terapia di salvataggio), la percentuale di pazienti con una riduzione di ≥3 punti nella MG-ADL senza terapia di salvataggio, e la percentuale di pazienti con una riduzione di ≥5 punti nella QMG senza terapia di salvataggio, tutti misurati alla settimana 12. La sicurezza è stata valutata in base all’incidenza degli eventi avversi al trattamento (TEAE). I pazienti che hanno completato lo studio RAISE hanno avuto la possibilità di partecipare allo studio di estensione in aperto, RAISE-XT (NCT04225871).