Colite ulcerosa: dai dati scientifici, un anticorpo sperimentale anti-TL1A è efficace nell’indurre remissione clinica e sintomatica
Al momento in sigla si chiama PRA023 ed è un anticorpo sperimentale che va a bloccare la citochina TL1A. Nuovi dati presentati all’UEG Week 2023 evidenziano la sua efficacia nell’indurre la remissione clinica a 12 settimane rispetto al placebo (26,5% contro 1,5%) ma anche la remissione sintomatica e la guarigione delle mucose.
La citochina TL1A (tumor necrosis factor-like cytokine 1A) è un regolatore a monte delle citochine pro-infiammatorie e dei segnali di fibrosi. PRA023 è un anticorpo monoclonale anti-TL1A in fase di sviluppo per molteplici malattie infiammatorie/fibrotiche con un approccio di medicina di precisione.
“Il blocco di TL1A potrebbe avere proprietà antinfiammatorie e antifibrotiche, quindi, esisterebbe un razionale molto forte per studiare l’efficacia di questa molecola e di questo approccio nei pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave” ha evidenziato il dott. Bruce E. Sands, capo della Divisione di Gastroenterologia presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai
“C’era una forte motivazione per implicare il coinvolgimento di TL1A sia nella malattia di Crohn che nella colite ulcerosa”, ha affermato Sands. “È coinvolto nelle risposte infiammatorie per una serie di diversi tipi di cellule chiave e, cosa interessante, è anche associato alla generazione di fibrosi mediante stimolazione dei fibroblasti”.
PRA023, è un anticorpo monoclonale umanizzato (mAb) diretto al TL1A, un bersaglio associato all’infiammazione e alla fibrosi intestinale. Il nuovo target terapeutico, che ha dato vita a questo promettente candidato in fase avanzata, è stato il catalizzatore dell’ acquisizione di Prometheus Biosciences da parte di MSD.
TL1A è stato scoperto nel 1999 dal fondatore di Prometheus Biosciences, il dottor Stephan Targan, presso il Cedars-Sinai. È stato riconosciuto come un fattore immunitario chiave che media sia la fibrosi che l’infiammazione in tutto l’organismo. Nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD) è fortemente associato all’attività della malattia e ai processi infiammatori/fibrotici. I livelli basali di TL1A sono bassi, ma vengono rapidamente elevati in caso di attivazione immunitaria. Attraverso il suo recettore DR3, TL1A guida in modo potente i processi infiammatori, comprese le risposte Th1 e Th17. TL1A attiva anche direttamente i fibroblasti, portando alla disposizione del collagene e alla fibrosi, in parte indipendentemente dall’infiammazione.
In uno studio di fase 2, controllato con placebo, in doppio cieco, Sands e colleghi hanno valutato la sicurezza e l’efficacia del trattamento di induzione con PRA023 in 135 adulti con colite ulcerosa da moderata a grave.
I partecipanti idonei avevano un punteggio Mayo modificato compreso tra 4 e 9, un sottopunteggio endoscopico di almeno 2 e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di almeno 1, nonché una storia di insufficiente o perdita di risposta e/o intolleranza alle terapie convenzionali o avanzate.
Ai pazienti è stato assegnato il placebo (n=67) o il PRA023 IV 1.000 mg al giorno 1 e 500 mg alle settimane 2, 6 e 10 (n=68).
L’outcome primario di interesse era la remissione clinica, definita dal punteggio Mayo modificato alla settimana 12.
I risultati hanno mostrato che tutti i pazienti nel gruppo di trattamento e l’89,6% nel gruppo placebo hanno completato il periodo di induzione di 12 settimane, con una percentuale significativamente maggiore di partecipanti nel gruppo di trattamento che hanno raggiunto la remissione clinica alla settimana 12 (26,5% contro 1,5%).
“La differenza tra i due è del 25%, un dato altamente significativo dal punto di vista statistico e tra gli effetti più grandi che abbiamo visto per quasi tutti i farmaci attualmente utilizzati per il trattamento della colite ulcerosa”, ha affermato Sands.
PRA023 ha sovraperformato il placebo anche negli endpoint secondari di remissione sintomatica (19,1% vs 6%), guarigione della mucosa (30,8% vs 3,5%) e risposta al questionario IBD (82,4% vs 49,3%), nonché miglioramento endoscopico (36,8 % vs 6%), risposta clinica (66,2% vs 22,4%), miglioramento istologico (46,2% vs 17,5%) e miglioramento istologico-endoscopico della mucosa (30,8% vs 3,5%).
Inoltre, i ricercatori hanno riportato riduzioni statisticamente significative nei punteggi dei sintomi (punteggio Mayo parziale) già nella settimana 2 tra i pazienti che hanno ricevuto PRA023. Rispetto al placebo, anche i livelli di proteina C-reattiva e calprotectina fecale sono risultati significativamente ridotti durante il periodo di trattamento.
I ricercatori non hanno osservato eventi avversi gravi e gli eventi avversi emergenti dal trattamento erano comparabili tra i gruppi.
“È molto chiaro che il blocco di TL1A è un modo importante per trattare la colite ulcerosa”, ha concluso Sands. “Vorrei aggiungere che Pfizer ha condotto uno studio di fase 1B con un diverso bloccante TL1A in una popolazione simile e ha trovato prove di attività, confermando ulteriormente l’importanza di questo nuovo bersaglio terapeutico.”
Sands BE, et al. A phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of PRA023 as induction therapy in patients with moderately to severely active ulcerative colitis.
Presented at: UEG Week; Oct. 14-17, 2023; Copenhagen, Denmark (hybrid meeting).