Pirtobrutinib continua a dimostrare un’efficacia clinicamente significativa in pazienti fortemente pretrattati con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti
L’inibitore di BTK di nuova generazione pirtobrutinib continua a dimostrare un’efficacia clinicamente significativa in pazienti fortemente pretrattati con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti già trattati con un inibitore covalente di BTK. Lo evidenziano i dati aggiornati dello studio di fase 1/2 BRUIN, presentati di recente a San Diego, al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
A un follow-up mediano di 30 mesi, il tasso di risposta obiettiva (ORR) nei 282 pazienti trattati con pirtobrutinib è risultato dell’81,6% (IC al 95% 76,5%-85,9%), con un tasso di risposta completa (CR) dell’1,8%, un tasso di risposta parziale nodulare (nPR) dello 0,7%, un tasso di risposta parziale (PR) del 69,5% e un tasso di risposta parziale con linfocitosi (PR-L) del 9,6%.
L’ORR è risultato di circa l’80% indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero già stati esposti in precedenza anche a un inibitore di BCL-2. Nel sottogruppo di 154 pazienti non trattati precedentemente con un inibitore di BCL-2, l’ORR è risultato dell’83,1% (IC al 95% 76,2%-88,7%), con un tasso di CR del 3,2%, un tasso di nPR dell’1,3%, un tasso di PR del 70,1% e un tasso di PR-L dell’8,4%, mentre nel gruppo di 128 pazienti già trattati con questo farmaco, l’ORR è risultato del 79,7% (IC al 95% 71,7%-86,3%), con un tasso PR del 68,8% e un tasso di PR-L del 10,9%.
Con un follow-up mediano di 27,5 mesi, nei pazienti già trattati con inibitori covalenti di BTK la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 19,4 mesi (IC al 95% 16,6-22,1). Inoltre, nel gruppo naïve all’inibitore di BCL-2, con un follow-up mediano di 27,6 mesi la PFS mediana è risultata di 23 mesi (IC al 95% 19,6-28,4), mentre nel gruppo già trattato con l’inibitore di BCL-2, con un follow-up mediano di 22,2 mesi, la PFS mediana è risultata di 15,9 mesi (IC al 95%, 13,6-17,5).
Inoltre, nella popolazione complessiva di pazienti già trattati con un inibitore covalente di BTK, con un follow-up mediano di 29,3 mesi la sopravvivenza globale (OS) mediana non è risultata valutabile (NE, IC al 95%, NE-NE), così come non è risultata valutabile né nel sottogruppo di pazienti naïve all’inibitore di BCL-2 (IC al 95% NE-NE), con un follow-up mediano di 31,6 mesi, né nel sottogruppo di pazienti già trattati con l’inibitore di BCL-2 (IC al 95% 28,4-NE), con un follow-up mediano di 27,4 mesi.
«Questi risultati suggeriscono che il proseguimento dell’inibizione del pathway di BTK può rappresentare un importante approccio sequenziale da considerare nel trattamento della leucemia linfatica cronica e del linfoma a piccoli linfociti», ha affermato durante la presentazione dei dati Jennifer A. Woyach, della Divisione di Ematologia dell’Ohio State University e co-leader del programma di ricerca sulla leucemia presso il Comprehensive Cancer Center della Ohio State University di Columbus.
Numero crescente di pazienti refrattari a inibitori covalenti di BTK e inibitori di BCL-2
Anche se il trattamento con gli inibitori covalenti di BTK permette di ottenere remissioni prolungate nella maggior parte dei pazienti, ha spiegato l’autrice, la maggior parte di essi finisce per interrompere il trattamento con questi farmaci a causa della progressione della malattia o perché diventa intollerante al trattamento. In questa popolazione, spesso come approccio terapeutico successivo si utilizzano regimi contenenti l’inibitore di BCL-2 venetoclax.
Tuttavia, ha osservato la Woyach, «ora un numero crescente di pazienti è refrattario sia agli inibitori covalenti di BTK sia agli inibitori di BCL-2. Per questa popolazione finora non esisteva un trattamento standard con efficacia documentata».
Pirtobrutinib è un inibitore non covalente di BTK altamente selettivo. Il farmaco, ha spiegato l’oncologa, si lega a siti diversi rispetto agli inibitori covalenti e sembra stabilizzare BTK in una configurazione chiusa inattiva, in modo da bloccarne l’attività.
Lo studio BRUIN
Lo studio BRUIN (NCT03740529), che aveva un disegno 3+3, ha arruolato pazienti con leucemia linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti o linfoma non Hodgkin che erano stati precedentemente trattati e avevano una malattia attiva che necessitava di trattamento. I partecipanti dovevano avere almeno 18 anni e un performance status ECOG compreso tra 0 e 2.
Nella fase 1 dello studio (quella di dose escalation) sono state somministrate dosi crescenti, partendo da 25 mg fino ad arrivare a 300 mg una volta al giorno, e non sono emerse tossicità dose-limitanti. Nella fase di dose expansion i pazienti sono stati trattati con la dose raccomandata per la fase 2, pari a 200 mg una volta al giorno.
Gli endpoint chiave dello studio erano la valutazione della sicurezza/tollerabilità, l’identificazione della dose massima tollerata e della dose raccomandata per la fase 2, l’esame della farmacocinetica e la valutazione dell’efficacia in termini di ORR, durata della risposta (DoR), PFS e OS.
Le caratteristiche dei pazienti
Nello studio sono stati inclusi complessivamente 778 pazienti; di questi, 166 avevano un linfoma mantellare, 317 una leucemia linfocitica cronica o un linfoma a piccoli linfociti e 295 altri tipi di tumori, fra cui linfoma diffuso a grandi cellule B, macroglobulinemia di Waldenström, linfoma follicolare, linfoma della zona marginale, trasformazione di Richter, leucemia prolinfocitica a cellule B, leucemia a cellule capellute, linfoma primitivo del sistema nervoso centrale e altri.
All’interno del gruppo di pazienti con leucemia linfocitica cronica o linfoma a piccoli linfociti, 35 non erano stati trattati precedentemente con inibitori di BTK, mentre 282 erano già stati trattati con inibitori covalenti di BTK; fra coloro che erano già stati esposti agli inibitori covalenti di BTK, 128 erano stati già trattati anche con un inibitore di BCL-2, mentre i restanti 154 no.
Nel sottogruppo dei pazienti naïve all’inibitore di BCL-2 l’età mediana era di 69 anni (range: 36-87), mentre in quello dei pazienti già esposti al farmaco era di 68 anni (range: 41-88). La maggior parte dei partecipanti era di sesso maschile (rispettivamente 69% e 67%). Fra i pazienti naïve all’inibitore di BCL-2, il 61% aveva una malattia in stadio RAI da 0 a II, il 38% in stadio RAI da III a IV e per l’1% non era disponibile il relativo dato, mentre fra quelli già esposti al farmaco, le percentuali corrispondenti erano pari rispettivamente al 41%, 48% e 10%. Inoltre, fra i pazienti naïve all’inibitore di BCL-2 il 58% aveva un performance status ECOG pari a 0, il 36% pari a 1 e il 6% pari a 2, mentre fra quelli già esposti al farmaco le percentuali corrispondenti erano pari rispettivamente al 43%, 48% e 9%.
Il numero mediano di precedenti linee di trattamento sistemico effettuate nei due sottogruppi di pazienti (naïve o già esposti all’inibitore di BCL-2) era pari rispettivamente a 3 (range: 1-9) e 5 (intervallo 1-11). In questi due sottogruppi, rispettivamente l’83% e 97% dei pazienti era stato trattato con un anticorpo anti-CD20, il 74% e l’89% con la chemioterapia, l’11% e il 42% con un inibitore di PI3K, l’1% e il 12% con cellule CAR-T e l’ 1% e il 5% era stato sottoposto a un trapianto allogenico di cellule staminali.
«Quando esaminiamo il sottogruppo di pazienti naïve all’inibitore di BCL-2 e quello già esposto a questo farmaco, come previsto il secondo sembra essere a rischio leggermente più elevato, avendo già effettuato una mediana di cinque terapie precedenti; inoltre, il 12% di questi pazienti era già stato sottoposto a un trattamento con cellule CAR-T e il 5% al trapianto allogenico, e il 17% era portatore di una mutazione di BCL-2», ha sottolineato la Woyach.
Tassi di risposta coerenti in tutti i sottogruppi
L’ORR ottenuto con pirtobrutinib è risultato coerente in tutti sottogruppi analizzati e ha mostrato di non variare in modo significativo in base al numero di terapie precedenti (≤3: 83,0%; >3: 83,3%), all’età (<75 anni: 81,1%; ≥75 anni: 90,6%), al performance status ECOG (0: 80,9%; 1: 83,9%; 2: 100%), allo stadio RAI ( da 0 a II: 80,9%; da III a IV: 86,2%) o al motivo della precedente interruzione dell’inibitore di BTK (progressione della malattia: 80,0%; tossicità/altro: 90,7%).
Nel sottogruppo dei pazienti naïve all’inibitore di BCL-2 si è osservata una tendenza verso un tasso di risposta più basso fra i portatori di mutazioni di PLCG2, che, tuttavia, erano molto pochi, ha specificato la Woyach. «Nessun’altra caratteristica ha dimostrato di influenzare il tasso di risposta all’interno di questa coorte. Anche tra i pazienti già esposti all’inibitore di BCL-2, che pure erano pochi, si è osservata una tendenza verso un tasso di risposta più basso per i portatori di mutazioni di PLCG2, nonché una tendenza verso tassi di risposta più bassi per i pazienti con IGHV mutate e tassi di risposta più elevati per i pazienti ad alto rischio con delezioni del cromosoma 11q e per quelli con alterazioni di TP53», ha aggiunto l’autrice.
Nel gruppo dei pazienti trattati in precedenza con inibitori covalenti di BTK il tasso di PFS è risultato dell’84,9% a 6 mesi, del 67,4% a 12 mesi, del 52,8% a 18 mesi e del 38,6% a 24 mesi, mentre il tasso di OS in questa popolazione è risultato del 92,9% a 6 mesi, 85,6% a 12 mesi, 79,8% a 18 mesi e 73,2% a 24 mesi.
Nel sottogruppo di pazienti naïve all’inibitore di BCL-2, i tassi di PFS a 6 mesi, 12 mesi, 18 mesi e 24 mesi sono risultati rispettivamente dell’87,1%, 72,8%, 62,5% e 48,3%, mentre i tassi di OS sono risultati rispettivamente del 95,4%, 90%, 87,3% e 83,1%. Nel sottogruppo di pazienti esposti in precedenza all’inibitore di BCL-2, invece, i tassi di PFS a 6 mesi, 12 mesi, 18 mesi e 24 mesi sono risultati rispettivamente dell’82,2%, 60,7%, 39,6% e 24,3%, mentre i tassi di OS corrispondenti rispettivamente dell’89%, 80,2%, 70,7% e 60,6%.
Pirtobrutinib ben tollerato
Nello studio pirtobrutinib è risultato ben tollerato. Nella popolazione di pazienti esposti in precedenza a inibitori di BTK il tempo mediano di assunzione del farmaco è risultato di 18,7 mesi; nel sottogruppo dei pazienti naïve all’inibitore di BCL-2 il tempo mediano di trattamento con pirtobrutinib è risultato di 24,3 mesi, mentre in quello dei pazienti esposti in precedenza al farmaco è risultato di 15,3 mesi.
Nei 282 pazienti esposti in precedenza a un inibitore di BTK, gli effetti avversi correlati al trattamento con pirtobrutinib sono stati affaticamento (di qualsiasi grado: 3,5%; di grado ≥ 3: 0%), neutropenia (19,5%; 15,2%), diarrea (7,8%; 0% ), tosse (1,8%; 0%), contusioni (17,4%; 0%), COVID-19 (0,7%; 0%), dispnea (0,7%; 0,4%), nausea (3,5%; 0%) e dolore addominale (2,1%; 0,4%). Gli effetti avversi correlati al trattamento di interesse sono stati infezioni (qualsiasi grado, 12,8%; grado ≥ 3, 4,3%), lividi (19,1%; 0%), rash cutaneo (5,7%; 0,4%), artralgia (4,3%; 0%), emorragia (4,6 %; 1,1%), ipertensione (3,5%; 0,4%) e fibrillazione o flutter atriale (1,4%; 0,7%).
Gli effetti avversi correlati al trattamento hanno richiesto riduzioni del dosaggio di pirtobrutinib nel 3,9% dei pazienti e l’interruzione per il 2,5%.
Status regolatorio di pirtobrutinib
Il 1 dicembre 2023, la Food and drug administration ha concesso l’approvazione accelerata a pirtobrutinib per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti già sottoposti ad almeno due linee di terapia, comprendenti un inibitore di BTK e un inibitore di BCL-2. La decisione si è basata sui dati dello studio BRUIN.
Nel novembre scorso, invece, l’Agenzia europea dei medicinali ha concesso l’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio per pirtobrutinib per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare recidivato o refrattario, precedentemente trattati con un inibitore di BTK.
Bibliografia
J.A. Woyach, et al. Pirtobrutinib in Post-cBTKi CLL/SLL: ~30 Months Follow-up and Subgroup Analysis With/Without Prior BCL2i from the Phase 1/2 BRUIN Study. Blood (2023) 142 (Supplement 1): 325; doi:10.1182/blood-2023-185852. Link