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Leucemia mieloide acuta FLT3-ITD+: benefici con quizartinib

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Leucemia mieloide acuta FLT3-ITD+: la terapia di mantenimento post-trapianto con quizartinib migliora la sopravvivenza

In pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3-positiva (FLT3+), un mantenimento post-trapianto con l’inibitore di FLT3 quizartinib consente di ottenere risultati migliori di sopravvivenza globale (OS). In particolare, il trattamento di mantenimento con quizartinib dopo un trapianto eseguito quando il paziente ha raggiunto una prima remissione completa (CR1) può ridurre di quasi il 60% il rischio di morte (HR 0,42) rispetto al mantenimento effettuato con un placebo. Lo evidenziano i risultati di un’analisi di sottogruppo dello studio QuANTUM-First, i cui risultati sono stati presentati all’ultimo congresso della Society of Hematologic Oncology (SOHO) svoltosi a Houston, in Texas.

I pazienti non sottoposti al trapianto hanno mostrato un’OS inferiore, ma in quelli sottoposti al mantenimento con quizartinib il risultato è stato comunque migliore rispetto a quelli trattati con il placebo.

Inoltre, tra i pazienti sottoposti al trapianto, quelli trattati con quizartinib hanno avuto un beneficio indipendentemente dal fatto che avessero raggiunto la negatività della malattia residua misurabile (MRD) prima del trapianto, anche se il beneficio sembra essere risultato maggiore nei pazienti che prima del trapianto erano MRD-positivi.

«L’aggiunta di quizartinib ha migliorato in modo statisticamente e clinicamente significativo la sopravvivenza globale rispetto alla sola terapia standard di induzione e consolidamento», ha riferito Alexander Perl, dell’Università della Pennsylvania di Philadelphia, durante la presentazione dei dati. «La sopravvivenza è stata più lunga con quizartinib rispetto al placebo per tutta la durata dello studio, indipendentemente dall’esecuzione o meno di un allo-trapianto».

«Questo risultato è stato osservato indipendentemente dal livello di MRD, il che potrebbe riflettere l’effetto del trattamento di mantenimento post-trapianto con quizartinib, anche se lo studio non era stato disegnato per identificarlo in modo specifico», ha aggiunto l’autore.

Approvazione di quizartinib appena raccomandata da Chmp
Una delle mutazioni più comunemente associate alla leucemia mieloide acuta è la duplicazione interna in tandem (ITD) del gene FLT3 (FLT3-ITD), che si riscontra in circa un quarto di tutti i pazienti. Storicamente, la leucemia FLT3-ITD-positiva (FLT3-ITD+), è risultata associata a un tasso di sopravvivenza più basso, che però il trapianto allogenico di cellule staminali può migliorare.

Lo studio QuANTUM-First ha valutato l’aggiunta di quizartinib come terapia di mantenimento dopo la terapia standard di induzione e consolidamento in pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3-ITD+ sottoposti o meno a trapianto.

Sui risultati dell’analisi primaria dello studio QuANTUM-First, che hanno mostrato un’OS doppia con quizartinib rispetto al placebo (31,9 mesi contro 15,1 mesi), si è basata la decisione della Food and drug administration di approvare il farmaco come trattamento per i pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3-ITD+. Circa una settimana fa anche il Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) della European Medicines Agency ne ha raccomandato l’approvazione.

Al congresso della SOHO, Perl ha presentato i risultati di un’analisi dello studio in cui si è valutato l’impatto del trapianto del paziente in prima remissione completa e la correlazione con quizartinib sugli esiti clinici e l’associazione tra lo stato dell’MRD prima del trapianto e l’OS.

Lo studio QuANTUM-First
QuANTUM-First (NCT02668653) è uno studio internazionale randomizzato, controllato contro placebo e in doppio cieco, che ha incluso 539 pazienti (il 55% maschi) con leucemia mieloide acuta FLT3-ITD+ di nuova diagnosi, di età compresa fra 18 e 75 anni, arruolati in 193 centri di 26 Paesi in Europa, Nord America, Asia, Australia e Sudamerica; di questi, 348 sono stati trattati con la terapia di consolidamento e 157 sono stati sottoposti al trapianto mentre erano in CR1.

Circa la metà di questi ultimi è stata trattata con una terapia di condizionamento mieloablativa e il 60-70% con una terapia di condizionamento ablativa o di intensità ridotta. Per un terzo dei pazienti, le cellule staminali provenivano da un donatore parente, mentre per circa la metà da donatori non imparentati. Inoltre, in circa l’80% dei casi la fonte delle cellule staminali era il sangue periferico.

OS a 36 mesi superiore con quizartinib
Con un follow-up mediano di 38 mesi, nei pazienti sottoposti a trapianto mentre erano in CR1, il tasso di OS a 36 mesi è risultato quasi dell’80% fra quelli trattati con quizartinib come mantenimento contro 60-65% per quelli trattati con il placebo.

«Indipendentemente dal fatto che i pazienti siano stati sottoposti o meno a trapianto in qualsiasi momento dello studio, il mantenimento con quizartinib si è associato a una sopravvivenza maggiore, ma la sopravvivenza migliore è stata osservata in quelli sottoposti a trapianto e trattati con quizartinib», ha detto Perl. «Non abbiamo visto un impatto in termini di associazione di quizartinib con una sopravvivenza migliore a seconda dello stato dell’MRD, ma nei pazienti con MRD-positiva si è osservata una separazione maggiore delle curve di sopravvivenza».

Sul fronte della sicurezza, Per ha detto che non è emerso uno pattern di tossicità omogeneo tra i pazienti trattati con quizartinib. Nei pazienti trattati con l’inibitore sono state segnalate più stomatiti, mentre in quelli trattati con il placebo si è registrata una maggiore incidenza di casi di neutropenia febbrile e calo dell’appetito.

Alto tasso di abbandono pre-trapianto
Al termine della presentazione, in risposta alla domanda posta da Hagop Kantarjian, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston, riguardante il tasso di abbandono prima del trapianto (circa il 40%), Perl ha precisato che il tasso di abbandono non è stato dovuto a decessi precoci. Infatti alcuni pazienti hanno abbandonato per complicazioni come funzionalità epatica anormale, insufficienza renale o variazioni dell’ECG.

«Si tratta di pazienti davvero ad alto rischio, che spesso si presentano con iperleucocitosi. Un buon numero di pazienti presentava una conta dei globuli bianchi superiore a 100.000. Devono essere ricoverati in centri che abbiano esperienza nella gestione di queste emergenze oncologiche», ha aggiunto Perl.

In risposta a un’altra domanda, l’autore ha detto che lo studio QuANTUM-First prevedeva un controllo con placebo perché l’inibitore di FLT3 midostaurina non era ancora ampiamente disponibile al di fuori degli Stati Uniti quando il trial è iniziato.

Bibliografia
R.F. Schlenk, et al. Impact of allogeneic hematopoietic cell transplantation in first complete remission plus FLT3 inhibition with quizartinib in acute myeloid leukemia (AML) with FLT3-ITD: Results from QuANTUM-First Trial. SOHO 2023; abstract CT-186.

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