In pazienti con tumore del colon-retto, l’assunzione di aspirina insieme alla terapia adiuvante non sembra produrre benefici di sopravvivenza a lungo termine
In pazienti con tumore del colon-retto, l’assunzione di aspirina insieme alla terapia adiuvante non sembra produrre benefici di sopravvivenza a lungo termine. Lo evidenziano i risultati dello studio ASCOLT presentati recentemente al congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO). Seppur negativi, tali risultati non dovrebbero scoraggiare i ricercatori dall’indagare ulteriormente il potenziale dell’aspirina in sottogruppi molecolari specifici del tumore.
Esperienze precedenti, dati contrastanti
L’aspirina associata alla terapia adiuvante per la prevenzione secondaria del cancro del colon-retto è stata valutata in molti studi basati su dati di epidemiologici che hanno mostrato un’associazione tra l’assunzione del farmaco e una riduzione della mortalità per cancro del 29-47%, oltre che una riduzione del rischio di mortalità complessiva nei pazienti dopo la diagnosi (Curr Colorectal Cancer Rep. 2016;12:27-34).
Nonostante il meccanismo d’azione dell’aspirina nella prevenzione primaria del cancro del colon-retto o della recidiva non sia del tutto chiaro, diversi studi ne hanno dimostrato il ruolo nel ridurre il numero e le dimensioni dei polipi adenomatosi, che sono correlati a un rischio più elevato di transizione maligna (Cancer Biol Ther. 2022;23:446-461).
È stato, inoltre, ipotizzato che l’impiego quotidiano di aspirina a basso dosaggio nel setting adiuvante, dopo un trattamento con intento curativo della malattia localizzata, possa prevenire lo sviluppo di malattia metastatica metacrona, che si verifica in una percentuale di pazienti dal 14% al 34% (Cancer Epidemiol. 2014;38:448-454; J Clin Med. 2023;12:2072). Tuttavia, gli studi condotti finora hanno riportato risultati contrastanti sul beneficio di questo farmaco nella prevenzione secondaria del cancro del colon-retto (Gastroenterology. 2016;150:114-122.e4; Lancet. 2018;392:2583-2594; Gut. 2012;61:255-261).
Per questa ragione, i dati dello studio ASCOLT erano molto attesi dagli oncologi, che speravano così di chiudere il dibattito sull’opportunità di considerare l’aspirina come parte dell’approccio adiuvante nel trattamento del cancro del colon-retto.
Lo studio ASCOLT
ASCOLT (NCT00565708) è uno studio internazionale, di fase 3, randomizzato e controllato con placebo, disegnato per valutare l’impatto sulla sopravvivenza dell’assunzione di aspirina da parte di pazienti con carcinoma colorettale (Dukes C e Duke B ad alto rischio) che avevano effettuato l’intervento chirurgico e completato la terapia adiuvante standard.
Nello studio sono stati arruolati 1587 pazienti provenienti da 77 centri di 12 Paesi della regione Pacifico-Asiatica e del Medio Oriente, di cui 1550 (791 nel braccio dell’aspirina e 759 in quello del placebo) sono stati inseriti nell’analisi primaria, eseguita su una popolazione Intent-To-Treat modificata, cioè basata su tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno un dose del farmaco in studio.
I risultati del trial hanno evidenziato un tasso di sopravvivenza libera da malattia(DFS) a 5 anni simile (20,6% contro 22,8%; HR 0,91; IC al 95% 0,73-1,13; p=0,38), non giustificando un beneficio dell’assunzione di aspirina rispetto a placebo sotto questo profilo.
Spunti di riflessione
Sebbene negativi, questi risultati forniscono comunque alcuni spunti utili per disegnare studi futuri al fine di indagare ulteriormente il ruolo potenziale dell’aspirina aggiunta alla terapia adiuvante. Pur essendo uno studio ben progettato, infatti, ASCOLT non ha valutato l’eterogeneità del tumore colon-retto e finora non ha fornito prove su caratteristiche molecolari della neoplasia che mostrino un beneficio differente nei diversi sottogruppi di pazienti.
Dati recenti sembrano suggerire che lo stato mutazionale di PIK3CA nel tumore, l’espressione della ciclo-ossigenasi-2 (COX2) e dell’antigene leucocitario umano di classe I, insieme con alcuni polimorfismi germinali, potrebbero essere di aiuto per selezionare i soggetti che possono trarre i benefici maggiori da una terapia adiuvante con aspirina. In studi precedenti, infatti, gli inibitori della COX2 e i FANS hanno dimostrato di ridurre la mortalità in alcuni sottogruppi di pazienti, per esempio quando è coinvolta la via mutazionale di PIK3CA (Clin Oncol (R Coll Radiol). 2016;28:317-326; Hosp Pharm. 2020;55:168-180). Inoltre, in uno studio su pazienti con cancro del colon-retto con PIK3CA mutato si era osservato un trend di beneficio nella sopravvivenza correlata al cancro con l’assunzione regolare di aspirina dopo la diagnosi (N Engl J Med. 2012;367:1596-1606).
Selezionare i pazienti
Vale dunque la pena continuare a valutare l’aspirina nel setting adiuvante? Una lezione che si può trarre dallo studio ASCOLT è che l’aspirina non dovrebbe essere impiegata in una popolazione selezionata per ridurre il rischio di tutti i tipi di tumore del colon-retto. Non è una terapia adatta a tutti e bisogna tenere in considerazione i suoi effetti collaterali.
Una metanalisi di studi randomizzati sull’aspirina a basso dosaggio ha mostrato un’incidenza stimata di emorragia gastrointestinale maggiore pari a 1,1 eventi ogni 1000 anni-persona (odds ratio 1,55; IC al 95% 1,27-1,90; P < 0,001) (Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:762-768.e6). Gli effetti collaterali dell’aspirina, dunque, devono essere attentamente monitorati e la loro incidenza deve essere controbilanciata dall’efficacia. Di conseguenza, l’impiego del farmaco in pazienti con cancro del colon-retto al momento dovrebbe essere limitato agli studi clinici.
Pur non aspettandoci una grande riduzione dell’incidenza di recidive del tumore del colon-retto con l’aspirina, questo FANS potrebbe svolgere comunque un ruolo nella prevenzione secondaria. La prevenzione dello sviluppo di un tumore o di una sua recidiva dopo il trattamento non è solitamente il risultato di una azione singola, ma il contributo di ogni fattore è importante e una terapia adiuvante con aspirina a lungo termine potrebbe essere importante per regolare un fattore chiave in alcuni soggetti.
Attesi risultati di altri studi
Sono attualmente in corso molti altri studi sull’argomento, che potrebbero fornire risposte più definitive, come Add-Aspirin (NCT02804815), ASPIRIN (NCT02301286), ALASCCA (NCT02647099) e SAKK 41/13 – Aspirin (NCT02467582), quest’ultimo condotto su soggetti con tumore del colon PIK3CA-mutato.
Bibliografia
J. Chia, et al. Aspirin after standard adjuvant therapy for colorectal cancers (ASCOLT) – An international, phase III, randomised, placebo-controlled trial. ESMO 2023; abstract LBA29. Link