Tumore al seno: il trattamento adiuvante con l’inibitore di CDK4/6 abemaciclib più la terapia endocrina continua a dimostrare una diminuzione di recidive
Il trattamento adiuvante con l’inibitore di CDK4/6 abemaciclib più la terapia endocrina continua a dimostrare un beneficio di sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) e di sopravvivenza libera da recidiva a distanza (DRFS) rispetto alla sola terapia endocrina, anche a 3 anni dallo stop all’assunzione di abemaciclib, nei pazienti con tumore alla mammella in stadio iniziale (il 90% delle diagnosi), con recettori ormonali positivi ed HER2 negativo (HR+/HER2-, il 70% dei casi), ad alto rischio di recidiva. Lo dimostrano i dati di follow-up a 5 anni dello studio monarchE, presentati in una sessione orale al congresso annuale della European Sociey for Medical Oncology (ESMO), terminato di recente a Madrid.
In particolare, a 5 anni, l’aggiunta di abemaciclib adiuvante alla terapia endocrina standard ha dimostrato di ridurre del 32% il rischio di recidiva, nuovo tumore o decesso e di produrre un miglioramento assoluto del 7,6% del tasso di iDFS, rispetto alla sola terapia endocrina, nonché di ridurre del 32,5% il rischio di recidiva a distanza, la più pericolosa.
«I dati sono coerenti con un effetto carryover e supportano ulteriormente l’aggiunta di abemaciclib adiuvante alla terapia endocrina per i pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HR-positivo, HER2-negativo, con linfonodi positivi e ad alto rischio», ha affermato Nadia Harbeck, del Breast Center dell’Ospedale universitario Ludwig Maximilians di Monaco, a conclusione della sua presentazione.
Rischio più alto di recidiva nei pazienti con linfonodi positivi
Nonostante la prognosi del tumore al seno HR+/HER2 in stadio iniziale sia generalmente favorevole, i pazienti ad alto rischio, come quelli con linfonodi positivi, sono tre volte più esposti a sviluppare una recidiva rispetto a quelli a basso rischio – e nella maggior parte si tratta di malattia metastatica incurabile. Inoltre, questi pazienti presentano un rischio maggiore di recidiva nei primi 2 anni di terapia endocrina.
«monarchE è l’unico studio su un inibitore di CDK4/6 adiuvante progettato esclusivamente per pazienti con malattia ad alto rischio», ha sottolineato la Harbeck, illustrando il razionale dello studio.
«L’obiettivo della terapia adiuvante ottimale è quello di eradicare la malattia micrometastatica entro un periodo di trattamento ragionevole, al fine di massimizzare l’aderenza al trattamento stesso», ha spiegato l’autrice.
Abemaciclib induce un effetto apoptotico potente e prolungato e viene somministrato in modo continuativo, a differenza di altri inibitori di CDK4/6 che vengono somministrati in modo intermittente e inducono senescenza.
Abemaciclib approvato in Italia
Abemaciclib è un farmaco appartenente alla classe degli inibitori di CDK4/6 (o inibitori delle cicline) approvato in Italia per il trattamento dei pazienti con tumore al seno HR+/HER2- nel setting adiuvante ad alto rischio e nel setting metastatico.
Il farmaco è il primo e attualmente unico inibitore di CDK4/6 disponibile nel nostro Paese per il trattamento dei pazienti con tumore della mammella in stadio precoce con linfonodi positivi e ad alto rischio di recidiva.
L’approvazione nel setting adiuvante ad alto rischio è frutto proprio dei risultati postivi dello studio monarchE, al quale hanno dato un contributo importante anche diversi centri italiani.
Lo studio monarchE
Lo studio monarchE (NCT03155997) è un trial internazionale, randomizzato, in aperto, che ha incluso 5637 pazienti di entrambi i sessi di almeno 18 anni con carcinoma mammario in fase iniziale HR+/HER2, con fattori clinici e/o patologici tali da esporli a un alto rischio di ricaduta, arruolati in più di 600 centri di 38 Paesi.
Dopo aver completato il trattamento primario, i pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con abemaciclib (150 mg due volte al giorno) più la terapia endocrina adiuvante standard o la sola terapia endocrina standard. Il trattamento con l’inibitore di CDK4/6 è proseguito per un massimo di 2 anni o fino a quando i pazienti soddisfacevano i criteri per l’interruzione del trattamento. Una volta terminata l’assunzione di abemaciclib, tutti i pazienti continueranno la terapia endocrina per 5-10 anni, come clinicamente indicato.
L’endpoint primario dello studio è l’iDFS, definita secondo i criteri delle definizioni standard per gli endpoint di efficacia (criteri STEEP), mentre gli obiettivi secondari includono l’iDFS nella popolazione con Ki67 elevato, la DRFS, la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza, la farmacocinetica e gli esiti riferiti dai pazienti.
Dati a 5 anni
In una precedente analisi ad interim pubblicata su The Lancet Oncology, dopo un follow-up mediano di 42 mesi (range: 37-47) l’iDFS non era ancora stata raggiunta in nessuno dei due bracci, con un Hazard Ratio (HR) pari a 0,664 (IC al 95%, 0,578-0,762; P < 0,0001) e il tasso di iDFS a 4 anni era risultato dell’86% nel braccio trattato con abemaciclib in aggiunta alla terapia endocrina contro 80% in quello trattato con la sola terapia endocrina, con un vantaggio assoluto del 6% per il braccio trattato con la combinazione.
Al congresso di Madrid, gli autori hanno presentato i dati della terza analisi ad interim, con un follow-up mediano di 54 mesi e come data di cut-off il 3 luglio 2023.
«Tutti i pazienti hanno ora terminato il trattamento con abemaciclib e penso sia degno di nota il fatto che oltre l’80% dei pazienti sia stato seguito per almeno 2 anni dopo averlo completato», ha sottolineato la Harbeck.
Beneficio di abemaciclib mantenuto nel tempo
I dati presentati a Madrid dimostrano che nella popolazione Intent-To-Treat (ITT), il beneficio di iDFS ottenuto con l’aggiunta di abemaciclib alla terapia endocrina si è mantenuto nel tempo, fino a 5 anni. Infatti il numero di eventi (recidiva, un nuovo tumore o il decesso) verificatisi nel braccio sperimentale è risultato pari a 407, a fronte di 585 eventi nel braccio di controllo (HR 0,68; IC al 95%, 0,599-0,772); inoltre, i tassi di iDFS a 5 anni sono risultati rispettivamente dell’83,6% contro 76,0%.
Così come le precedenti, anche quest’ultima analisi presentata a Madrid ha confermato che il beneficio iDFS derivante dall’aggiunta di abemaciclib alla terapia endocrina è stato coerente tra i sottogruppi e si è osservato indipendentemente dall’età (<65 anni vs ≥65 anni; P = 0,229) dallo status menopausale (P = 0,095), dal setting nel quale era stata effettuata l’eventuale chemioterapia (neoadiuvante vs adiuvante; P = 0,596), dal numero di linfonodi positivi (P = 0,438) e dal tipo di agente endocrino combinato con abemaciclib (tamoxifene vs inibitore dell’aromatasi; P = 0,054).
Allo stesso modo, nella popolazione ITT, il beneficio di DRFS associato al trattamento adiuvante con abemaciclib si è mantenuto fino a 5 anni, con 345 eventi registrati nel braccio trattato con la combinazione dell’inibitore di CDK4/6 più la terapia endocrina contro 501 nel braccio di controllo, riducendo il rischio di recidiva a distanza del 32,5% (HR 0,675; IC al 95% 0,588-0,774), inoltre, i tassi di DRFS a 5 anni sono risultati rispettivamente dell’86,0% contro 79,2%.
Le curve di Kaplan Meier hanno continuato a separarsi sia per l’iDFS sia per la DRFS, determinando un miglioramento assoluto dei rispettivi tassi a 5 anni rispettivamente del 7,6% e del 6,7% nel braccio trattato con abemaciclib rispetto al braccio di controllo, miglioramento incrementato rispetto ai tassi registrati precedentemente a 2, 3 e 4 anni.
I dati di OS non sono ancora maturi, ha detto la Harbeck, ma sono stati segnalati meno decessi nel braccio trattato con abemaciclib rispetto al braccio di controllo: 208 (7,4%) contro 234 (8,3%), rispettivamente (HR 0,903; IC al 95%, 0,749-1,088; P = 0,284). Inoltre, circa la metà dei pazienti trattati con l’inibitore di CDK4/6 (138) aveva sviluppato metastasi rispetto a quelli del trattati con la sola terapia endocrina (269) al momento dell’ultima analisi, coerentemente con quanto visto nelle analisi precedenti.
Beneficio di abemaciclib coerente nella coorte 1
Gli autori dello studio hanno diviso i pazienti in due coorti. La coorte 1 era costituita da pazienti (il 91% del totale) definiti ad alto rischio sulla base della presenza di alcune caratteristiche cliniche patologiche: quattro o più linfonodi ascellari positivi oppure da uno a tre linfonodi ascellari positivi più un’ulteriore caratteristica indice di maggiore aggressività biologica, come un grado istologico 3 o un tumore primitivo di dimensioni pari ad almeno 5 cm. La coorte 2, invece, era formata da pazienti con da uno a tre linfonodi ascellari positivi, un indice di proliferazione Ki67 ≥20%, un grado inferiore a 3 e/o un tumore primitivo di dimensioni inferiori a 5 cm.
La coorte 1 (formata da 5120 pazienti) è quella corrispondente alla popolazione per la quale abemaciclib adiuvante è stato approvato dall’Ema ed è rimborsato in Italia.
Il beneficio del trattamento con abemaciclib osservato nella coorte 1 è risultato coerente con quello nella osservato nella popolazione ITT, ha riferito la Harbeck, mentre i dati della coorte 2 sono ancora immaturi.
Nella coorte 1, infatti, il trattamento con abemaciclib e la terapia endocrina ha mostrato di ridurre il rischio di malattia invasiva del 33% (HR 0,670; IC al 95% 0,588-0,764; P < 0,001) rispetto alla sola terapia endocrina e i tassi di iDFS a 5 anni sono risultati rispettivamente dell’83,2% contro 75,3%.
Analogamente, in questa coorte, l’aggiunta di abemaciclib alla terapia endocrina ha mostrato di fornire un beneficio di DRFS rispetto alla sola terapia endocrina, riducendo il rischio di recidiva a distanza del 33,5% (HR 0,665; IC al 95% 0,577-0,765; P < 0,001), con tassi di DRFS a 5 anni rispettivamente dell’85,6% contro 78,5%.
Effetto di abemaciclib indipendente dall’indice di proliferazione
Inoltre, nella coorte 1 l’effetto di abemaciclib è risultato simile indipendentemente dal valore del Ki67, sia per l’iDFS sia per la DRFS.
Infatti, in questa coorte, nel sottogruppo con Ki67 elevato la combinazione di abemaciclib con la terapia endocrina si è associata a una riduzione del rischio di malattia invasiva del 36% (HR 0,643; IC al 95% 0,530-0,781; P < 0,001) rispetto alla sola terapia endocrina, con tassi di iDFS a 5 anni rispettivamente dell’81,0% contro 72,0%, e una riduzione del 37% del rischio di recidiva a distanza (HR 0,634; IC al 95% 0,515-0,781; P < 0,001), con tassi di DRFS a 5 anni, rispettivamente dell’83,4% contro 75,2%.
Nel sottogruppo con Ki67 basso, la riduzione del rischio di malattia invasiva con abemaciclib in aggiunta alla terapia endocrina è risultata del 34% (HR 0,662; IC al 95% 0,522-0,861; P < 0,001), con tassi di iDFS a 5 anni rispettivamente dell’86,3% contro 80,2%, mentre la riduzione del rischio di recidiva a distanza è risultata sempre del 34% (HR 0,664; IC al 95% 0,512-0,861; P = 0,002), con tassi di DRFS a 5 anni rispettivamente dell’88,6% contro 83,5%.
Profilo di sicurezza senza sorprese
Sul fronte della sicurezza, ha riferito la Harbeck, non sono stati identificati nuovi segnali e globalmente i risultati presentati sono stati simili alle analisi precedenti e, per quanto riguarda amebaciclib, coerenti con il profilo di sicurezza noto del farmaco.
Gli eventi avversi più frequenti di qualsiasi grado associati ad abemaciclib sono stati diarrea, neutropenia e affaticamento, mentre quelli più comuni di grado da 3 a 4 sono stati neutropenia, leucopenia e diarrea.
I pazienti che hanno manifestato uno o più eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati il 98,4% nel braccio trattato con la combinazione contro 88,9%, in quello trattato con la sola terapia endocrina, mentre quelli che hanno manifestato almeno un evento avverso emergente dal trattamento di grado 3 o superiore sono stati rispettivamente il 50% contro 16,9% e quelli nei quali si sono osservati uno o più eventi avversi gravi rispettivamente il 15,6% contro 9,2%.
Tuttavia, la Harbeck ha osservato che gli eventi avversi seri, indipendentemente dalla causa, riportati durante il follow-up a lungo termine di 5 anni sono stati più frequenti nel braccio trattato con la sola terapia endocrina (7,3%), rispetto al braccio trattato con abemaciclib più la terapia endocrina (6,5%).
«Il follow-up dello studio continua, in modo da arrivare alla valutazione finale dell’OS», ha concluso la Harbeck.
Bibliografia
- Harbeck, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, high-risk early breast cancer: Results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. Ann Onc. 2023;34(S2):LBA17. doi:10.1016/j.annonc.2023.10.007. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)04151-0/fulltext