Dolore postoperatorio: difficile identificare i fattori genetici associati. A breve partirà il più grande studio mai realizzato
La più ampia revisione sistematica e meta-analisi realizzata fino ad oggi sul dolore postoperatorio ha concluso che trovare un forte legame genetico potrebbe essere più impegnativo di quanto si credesse inizialmente. I risultati, che evidenziano l’importanza del polimorfismo ben studiato OPRM1 rs1799971 nello sviluppo del dolore postoperatorio, sono stati presentati pochi mesi fa durante il meeting 2023 dell’American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine.
Lo studio ha rilevato che su 499 varianti genetiche individuali in 125 geni, solo due varianti – OPRM1 rs1799971 e COMT rs4680 – hanno mostrato un’associazione significativa con il dolore postoperatorio.
Secondo l’autore principale Stephan Frangakis, assistente professore di anestesiologia presso l’Università del Michigan, ad Ann Arbor, sebbene nell’ultimo decennio si sia assistito a un aumento delle indagini sui fattori genetici che possono influenzare lo sviluppo e il grado di dolore postoperatorio, l’identificazione di questi fattori si è rivelata difficile a causa dei risultati incoerenti e della scarsa replicabilità dei risultati.
Tuttavia, l’identificazione e la verifica di bersagli genetici validati hanno il potenziale per consentire una previsione, prevenzione e trattamento mirati del dolore postoperatorio. “Eppure, deve ancora esserci una revisione sistematica che esamini tutti i determinanti genetici del dolore postoperatorio”, ha osservato Frangakis.
Per colmare questa lacuna di conoscenza, Frangakis e i suoi colleghi hanno cercato nei database PubMed, Embase e Cochrane Central Register of Controlled Trials gli studi pubblicati tra il 2000 e il 2022, utilizzando termini di ricerca relativi alle varianti genetiche e al dolore postoperatorio negli esseri umani. La ricerca è stata limitata agli studi in lingua inglese su pazienti adulti.
I ricercatori hanno poi eseguito una serie di meta-analisi sui polimorfismi a singolo nucleotide per i quali i dati erano sufficienti (definiti come tre o più studi con almeno 300 soggetti), comparabili ed estraibili. Infine, i dati sono stati ottenuti da studi per i quali erano riportate e/o potevano essere derivate sia le medie che le deviazioni standard.
L’esito primario dell’analisi era l’associazione delle varianti genetiche con il dolore postoperatorio acuto o cronico, misurato mediante il punteggio del dolore riportato dal paziente o il consumo di oppioidi o analgesici.
“Molti studi utilizzano il consumo di oppioidi come surrogato del dolore postoperatorio, e alcuni addirittura usano i FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei)”, ha sottolineato Frangakis. “Quindi, ci siamo assicurati di includere questi parametri così come i vari modi diversi in cui sono stati misurati i punteggi del dolore.”
Frangakis ha osservato che dei 2.929 studi selezionati, 162 soddisfacevano i criteri di inclusione. Tra questi, sei studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) hanno valutato l’associazione con le varianti nel genoma, mentre i restanti 156 hanno mirato ad analisi di associazione di geni o varianti.
“Il modo ottimale per esaminare i dati genetici è attraverso GWAS, che esamina l’intero genoma”, ha spiegato Frangakis. “Ma solo sei studi lo hanno effettivamente fatto. Il resto era un’analisi genetica mirata, in cui i ricercatori specificano in anticipo i geni o gli alleli che stanno esaminando. Questi studi sono positivi perché i loro dati possono essere molto convincenti e potenti, ma esiste anche un potenziale di bias di selezione perché perdono tutto ciò che non stanno cercando specificamente”.
Solo un GWAS aveva una coorte di oltre 500 pazienti (n=613) e più dell’80% degli studi aveva una coorte di meno di 400 partecipanti.
In totale, sono stati valutati 125 geni unici e 499 varianti genetiche uniche. Le funzioni più comuni dei geni esaminati erano la neurotrasmissione (n=50; 40%) e la risposta immunitaria (n=28; 22%). I ricercatori hanno anche eseguito meta-analisi per sette varianti: OPRM1 rs1799971, COMT rs4680, COMT rs4818, COMT rs4633, COMT rs6269, ABCB1 rs1045642 e ABCB1 rs2032582. In ciascun caso, hanno valutato l’associazione con i punteggi del dolore postoperatorio e l’uso di oppioidi in contesti acuti e cronici e utilizzando modelli di ereditarietà dominante e recessiva.
I risultati hanno mostrato che solo due varianti erano associate al dolore postoperatorio: OPRM1 rs1799971 e COMT rs4680. OPRM1 rs1799971 è stato associato sia all’uso acuto di oppioidi postoperatori (differenza media standardizzata [SMD]=0,25; IC al 95%, 0,16-0,35; p<0,00001) che al punteggio del dolore postoperatorio acuto (SMD=0,20; IC al 95%, 0,09-0,31; p=0,0004) D’altra parte, COMT rs4680 è risultato associato solo al punteggio del dolore cronico postoperatorio (SMD=0,26; IC al 95%, 0,08-0,44; p=0,004).
Da parte sua, Frangakis è rimasto sorpreso dai risultati.
“Pensavo che avremmo trovato più associazioni ed effetti più forti”, ha spiegato. “Tutto considerato, l’entità dell’effetto è stata piuttosto ridotta. Mi sarei aspettato di più.”
“Tuttavia, ha aggiunto, i risultati rafforzano l’idea che il polimorfismo ben studiato OPRM1 rs1799971 gioca un ruolo definitivo nello sviluppo del dolore postoperatorio. Ciò è particolarmente importante data la sua prevalenza in alcune popolazioni etniche” ha evidenziato Frangakis.
“I medici dovrebbero essere consapevoli che i pazienti con OPRM1 rs1799971 potrebbero soffrire di un aumento del dolore postoperatorio, il che consente loro di modificare di conseguenza i loro piani di trattamento”, ha affermato. I risultati possono essere utilizzati anche per indirizzare nuove terapie del dolore.
Infine, i ricercatori sperano di utilizzare i risultati come trampolino di lancio per la ricerca successiva, che si augurano possa affrontare le attuali incoerenze presenti nella letteratura.
“La nostra idea è quella di eseguire analisi genetiche per cercare marcatori del dolore postoperatorio”, ha aggiunto Frangakis. I ricercatori prevedono che sarà lo studio più grande mai realizzato finora sull’argomento, che comprenderà diverse migliaia di pazienti.
Per la dott.ssa Luda Diatchenko, che ha svolto ricerche approfondite sulle connessioni tra genetica e dolore, i risultati dello studio non si sono rivelati particolarmente sorprendenti, dal momento che sia OPRM1 rs1799971 che COMT rs4680 sono risultati correlati al dolore postoperatorio in precedenti ricerche.
“Questi due geni sono costantemente i due geni primari ad essere significativamente associati al dolore postoperatorio; di solito rappresentano circa la metà di tutte queste segnalazioni”, ha detto Diatchenko, professore di odontoiatria e medicina alla McGill University, a Montreal. “Ma non sono gli unici geni importanti; potrebbero esserci altri geni che sono significativamente associati al dolore postoperatorio, ma semplicemente non li conosciamo ancora perché non disponiamo di dati sufficienti”.
Diatchenko si è anche chiesto quanto tempo ci vorrà prima che risultati come questi abbiano un impatto significativo sulla pratica clinica.
“Il problema è la dimensione dell’effetto”, ha continuato. “Sebbene risultati come questi raggiungano un significato statistico, non è chiaro se ci sarà un’implementazione pratica perché l’effetto è così piccolo”.
Nonostante tali domande, Diatchenko ha affermato che la ricerca sul campo dovrebbe continuare. “Qualsiasi prova che colleghi la genetica al controllo del dolore è incoraggiante. Pertanto, dobbiamo continuare la ricerca di altre varianti genetiche che possano contribuire alla risposta umana ai farmaci e al dolore postoperatorio”.