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Mieloma multiplo: elranatamab efficace in pazienti trattati con anti-BCMA

Mieloma multiplo, anito-cel

Elranatamab efficace in pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario già esposti a una terapia diretta contro l’antigene di maturazione delle cellule (BCMA)

Il trattamento con l’anticorpo bispecifico sperimentale elranatamab si è dimostrato efficace, producendo risposte rapide, profonde e durature, in pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario già esposti a una terapia diretta contro l’antigene di maturazione delle cellule (BCMA), che è il bersaglio della maggior parte dei trattamenti più innovativi per questa neoplasia ematologica. Il dato emerge da un’analisi dei dati aggregati degli studi di fase 1 MagnetisMM-1 (NCT03269136) e MagnetisMM-2 (NCT04798586), e degli studi di fase 2 MagnetisMM-3 e MagnetisMM-9, analisi presentata di recente a Chicago, al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Con un follow-up mediano di 11,3 mesi (range: 0,3-32,3), negli 87 pazienti trattati con elranatamab dopo essere stata esposti in precedenza a una qualsiasi terapia anti-BCMA si è raggiunto un tasso di risposta globale (ORR) del 46% (IC al 95% 35,2%-57,0%), con un tasso di risposta completa stringente del 4,6%, un tasso di risposta completa del 13,8%, un tasso di risposta parziale molto buona del 24,1% e un tasso di risposta parziale del 3,4%. Nei 40 pazienti che hanno risposto al trattamento, il tempo mediano di risposta è risultato di 1,7 mesi (range: 0,3-9,3).

Nei 59 pazienti in cui il trattamento anti-BCMA effettuato era rappresentato da un coniugato anticorpo-farmaco (ADC), l’ORR è risultato del 42,4%, con tassi di risposta completa stringente del 5,1%, di risposta completa del 13,6%, di risposta parziale molto buona del 20,3% e di risposta parziale del 3,4%. Nei 36 pazienti trattati in precedenza con cellule CAR-T anti-BCMA, invece, l’ORR è risultato del 52,8%, con tassi di risposta completa stringente del 2,8%, di risposta completa del 16,7%, di risposta parziale molto buona del 27,8% e di risposta parziale del 5,6%. Da notare che otto pazienti erano già stati trattati precedentemente sia con un ADC anti-BCMA sia con cellule CAR-T anti-BCMA.

«Questi risultati dimostrano il valore della monoterapia con elranatamab come opzione terapeutica per i pazienti con mieloma recidivato/refrattario dopo un trattamento anti-BCMA», ha affermato durante la sua presentazione Ajay K. Nooka, direttore del Myeloma Program presso il Dipartimento di Ematologia e Oncologia Medica della Emory University School of Medicine di Atlanta, in Georgia.

Elranatamab
Elranatamab è un nuovo anticorpo bispecifico umanizzato CD3/BCMA, capace, cioè, di legarsi da un lato al recettore CD3 espresso sulle cellule T e dall’altro al BCMA espresso sulle plasmacellule mielomatose. Grazie a questa caratteristica, è in grado di attivare e dirigere la risposta immunitaria mediata dalle cellule T verso le cellule del mieloma multiplo.

I dati dello studio MagnetisMM-3, ancora in corso, hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di elranatamab nei pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario naïve agli anti-BCMA. In questi pazienti, con un follow-up mediano che al momento del cut-off dei dati era di 14,7 mesi (range: 0,2-25,1), l’ORR è risultato del 61,0% (IC al 95% 51,8%-69,6%), mentre la mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) non è stata ancora raggiunta (NR; IC al 95% 9,9-non valutabile [NE]) così come la mediana della durata della risposta (DOR) (IC al 95% NE-NE).

Nell’analisi aggregata presentata all’ASCO, Nooka e i colleghi hanno voluto, invece, valutare efficacia e sicurezza di elranatamab nei pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario già esposti a terapie anti-BCMA, aggregando i dati di pazienti che avevano partecipato ai quattro studi sopra citati del programma MagnetisMM ed erano già stati trattati con almeno un inibitore del proteasoma, un immunomodulatore, un anticorpo monoclonale anti-CD38 e un ADC anti-BCMA e/o cellule CAR-T anti-BCMA.

I quatto studi MagnetisMM
Dello studio MagnetisMM-1 sono stati considerati 13 pazienti, trattati con un dosaggio di elranatamab compreso fra 215 µg/kg a 1000 µg/kg, somministrato per via sottocutanea (sc) una volta alla settimana o una volta ogni 2 settimane. Un paziente selezionato dallo studio MagnetisMM-2 è stato trattato con elranatamab sc alla dose di 1000 µg/kg una volta alla settimana con una dose di step-up pari a 600 µg/kg . Ai 64 pazienti dello studio MagnetisMM-3 inclusi nell’analisi sono stati somministrati 76 mg di elranatamab sc una volta alla settimana con due dosi di step-up pari a 12 mg e 32 mg. Infine, i 9 pazienti considerati dello studio MagnetisMM-9 sono stati trattati con 76 mg di elranatamab sc una volta alla settimana con due dosi di step-up pari a 4 mg e 20 mg.

Gli endpoint di efficacia sono stati valutati dagli autori in base ai criteri dell’International Myeloma Working Group, mentre gli endpoint di sicurezza includevano gli effetti avversi emergenti dal trattamento (TEAE), la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS).

Pazienti fortemente pretrattati
L’età mediana della popolazione analizzata era di 66,0 anni (range: 40-84) e 13 pazienti (il 14,9%) avevano almeno 75 anni, di cui 12 erano stati trattati in precedenza con un ADC anti-BCMA e uno con cellule CAR-T anti- BCMA. Inoltre, il 47,1% dei pazienti era di sesso maschile e il 64,4% di razza bianca.

Il 29,9% dei partecipanti aveva un performance status ECOG pari a 0, il 65,5% pari a 1 e il 4,6% pari a 2. Inoltre, il 20,7% aveva una malattia in stadio 1 secondo il Revised Multiple Myeloma International Staging System, il 50,6% una malattia in stadio 2 e il 23,0% una malattia in stadio 3, mentre per il restante 5,7% dei pazienti i dati sullo stadio della malattia erano mancanti o sconosciuti.

Il 65,5% aveva un rischio citogenetico standard e il 24,1% un rischio citogenetico alto, mentre per il 10,3% dei pazienti mancavano i dati sul rischio citogenetico. Il 54% aveva una malattia extramidollare, mentre le plasmacellule del midollo osseo erano inferiori al 50% nel 70,1% dei casi.

Tutti i pazienti inseriti nell’analisi erano fortemente pretrattati, ha sottolineato Nooka, e avevano già effettuato una mediana di 7 (range: 3-19) precedenti linee di terapia; inoltre, l’81,6% di essi era stato sottoposto in precedenza a un trapianto di cellule staminali.

Tutti erano già stati esposti alle tre classi di farmaci attualmente standard per il trattamento del mieloma multiplo (inibitori del proteasoma, immunomodulatori e anticorpi monoclonali anti-CD38) e l’85,1% era già stato esposto a cinque di questi agenti. Inoltre, il 96,6% era risultato triplo-refrattario, il 55,2% penta-refrattario e l’85,1% refrattario all’ultima linea di terapia. Il 62,1% si era dimostrato refrattario a una precedente terapia anti-BCMA; in particolare, il 54,0% era risultato refrattario a un ADC anti-BCMA e l’11,5% refrattario alle cellule CAR-T anti-BCMA.

Altri risultati
Al momento del cut-off dei dati, la durata mediana del trattamento era di 3,5 mesi (range: 0,03-30,9), il 39,1% dei pazienti aveva effettuato più di 6 mesi di trattamento con elranatamab e il 23% era ancora in trattamento con il bispecifico. I motivi per cui i pazienti avevano interrotto il farmaco includevano la progressione della malattia (46,0%), eventi avversi (11,5%), il decesso (10,3%), la mancanza di efficacia (2,3%) e il ritiro del paziente dallo studio o il suo rifiuto di essere ulteriormente trattato (6,9%).

Ulteriori dati hanno mostrato che il 50% dei pazienti responder (20 su 40) era ancora in risposta al momento del cut-off dei dati. La DOR mediana è risultata complessivamente di 17,1 mesi (IC al 95% 9,8-NE) e di 13,6 mesi nel sottogruppo di pazienti trattati in precedenza con un ADC anti-BCMA, mentre non era valutabile in quello già trattato con CAR-T anti-BCMA.

La PFS mediana è risultata di 5,5 mesi (95% CI, 2,2-10,0) nella popolazione complessiva analizzata, 3,9 mesi (IC al 95% 1,9-6,6) nel sottogruppo trattato in precedenza con un ADC anti-BCMA e 10,0 mesi in quello già trattato con CAR-T anti-BCMA, mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 12,1 mesi in tutti e tre i casi (IC al 95% 7,5-NE nella popolazione complessiva).

Confermato il profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza e tollerabilità di elranatamab in questa analisi, ha riferito Nooka, è risultato simile a quello riportato per i pazienti naïve ai trattamenti anti-BCMA che erano stati trattati nello studio MagnetisMM-3.
I TEAE ematologici più comuni riportati in almeno il 20% dei pazienti sono stati l’anemia (58,6% di qualsiasi grado; 46,0% di grado 3/4), la neutropenia (rispettivamente 44,8% e 41,4%), la trombocitopenia (40,2% e 28,7%), la linfopenia (32,2%; 29,9%) e la leucopenia (21,8%; 12,6%). I TEAE non ematologici più comuni sono stati, invece, la CRS (65,5% e 2,3%), la diarrea (35,6% e 0%), TEAE correlati alla COVID-19 (25,3% e 9,2%), la diminuzione dell’appetito (23,0%; e 1,1%), la tosse (21,8% e 1,1%), le reazioni nella sede dell’iniezione (20,7% e 0%) e la piressia (20,7% e 1,1%).

In particolare, i TEAE hanno portato al decesso di 23 pazienti, di cui 11 a causa della progressione della malattia, 8 a causa di infezioni, tra cui la COVID-19 (5 pazienti) e shock settico/sepsi (tre pazienti), e quattro per altre cause, tra cui embolia polmonare, caduta, arresto cardiaco e shock cardiogeno.

Sono state riportate infezioni nel 73,6% dei pazienti, nel 26,4% dei casi di grado 3/4 e nel 9,2% di grado 5. Inoltre, il 25,3% dei pazienti ha manifestato TEAE correlati alla COVID-19 e il 6,9% ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di infezioni.

CRS di grado lieve nella maggioranza dei casi
Per quanto riguarda la CRS, il 48,3% dei pazienti ha avuto un evento al massimo di grado 1, il 14,9% di grado 2 e il 2,3% di grado 3, mentre non sono stati segnalati casi di CRS di grado 4/5. Il 9,2% dei pazienti ha manifestato più di un episodio di CRS. Nei pazienti che sono stati trattati con i dosaggi crescenti pari a 12 mg e 32 mg è stata riportata una CRS di qualsiasi grado nel 60,9% dei casi e l’1,6% dei pazienti ha sviluppato una CRS di grado 3.
Il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di 2 giorni (range: 1,0-4,0) e il tempo mediano di risoluzione del problema di 2 giorni (range: 1,0-10,0). Nel 21,8% dei pazienti la CRS è stata trattata somministrando l’anti-IL6 tocilizumab, mentre l’11,5% è stato trattato con steroidi. Un paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa della CRS.

Per quanto riguarda la tossicità neurologica, nel 5,7% dei pazienti si è sviluppata una ICANS di qualsiasi grado, che nel 3,4% dei casi è stata al massimo di grado 2 e nel 2,3% di grado 3. Un paziente ha manifestato più di un episodio di ICANS. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2 giorni (range: 1,0-3,0) e il tempo mediano di risoluzione nuovamente di 2 giorni (range: 1,0-18,0). Inoltre, il 2,3% dei pazienti è stato trattato con tocilizumab per gestire questo effetto avverso e il 3,5% con steroidi. La neurotossicità ha richiesto l’interruzione definitiva del trattamento in due pazienti.

Bibliografia
A.K. Nooka, et al. Efficacy and safety of elranatamab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) and prior B-cell maturation antigen (BCMA)-directed therapies: A pooled analysis from MagnetisMM studies. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):8008; doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.8008. Leggi

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