Tumori solidi con mutazione KRAS: elevata risposta clinica con l’inibitore sperimentale divarasib secondo uno studio pubblicato su NEJM
Tra i pazienti con tumori solidi che presentavano la mutazione KRAS G12C, divarasib, un inibitore sperimentale del KRAS di nuova generazione, ha indotto una risposta clinica duratura abbinata a un favorevole profilo di tollerabilità, come rilevato da un’ analisi di sottogruppi di uno studio di fase I pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM).
Tra i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e malattia misurabile, divarasib ha portato a risposte confermate nel 53,4% dei casi, inclusa una risposta completa, e una sopravvivenza mediana libera da progressione di 13,1 mesi. Inoltre hanno risposto al nuovo agente 20 pazienti su 55 con cancro del colon-retto KRAS-positivo. Risposte obiettive sono state osservate anche in un piccolo numero di pazienti con altri tipi di tumori solidi con mutazione KRAS.
Divarasib è stato associato a eventi avversi gastrointestinali prevalentemente di basso grado, gestibili e reversibili con farmaci di supporto, hanno riferito il primo autore Adrian Sacher e colleghi del Princess Margaret Cancer Center e dell’Università di Toronto.
«Questo studio ha dimostrato nel cancro del polmone metastatico non a piccole cellule, nel cancro del colon e in altri tumori solidi che divarasib ha un tasso di risposta impressionante, una buona durabilità in termini di sopravvivenza libera da progressione e una buona tollerabilità» ha commentato Sacher. «Considerando tutte le avvertenze relative al confronto tra studi, divarasib ha mostrato, almeno numericamente, il miglior tasso di risposta osservato finora rispetto al vecchio inibitore di KRAS G12C».
«Questo studio fornisce prove sempre più evidenti del fatto che forse non tutti gli inibitori del KRAS G12C sono creati allo stesso modo e che quelli di nuova generazione, come divarasib, si stanno dimostrando una promessa davvero significativa» ha continuato. «Ritengo che sia opportuno esaminare con molta attenzione ogni singolo inibitore del KRAS G12C e le sue caratteristiche per stabilire quali sono gli agenti probabilmente ottimali per la monoterapia e, in definitiva, come base per la terapia di combinazione nel cancro del polmone non a piccole cellule, nel cancro del colon e in altri tumori».
Il confronto di questi risultati con quelli che hanno portato all’approvazione accelerata di sotorasib e di adagrasib nell’NSCLC con mutazioni KRAS G12C è molto favorevole. Nello studio CodeBreaK 100 sotorasib ha prodotto risposte obiettive nel 37,1% dei pazienti e una durata mediana della risposta di 10,0 mesi. Nello studio di fase II KRYSTAL-1 a braccio singolo, adagrasib ha portato a un tasso di risposta del 43% e a una durata mediana della risposta di 8,5 mesi.
Studio di fase I in monoterapia e in combinazione
Lo studio di fase I ha valutato divarasib in monoterapia e in combinazione con altre terapie antitumorali in pazienti con tumori solidi avanzati/metastatici con mutazione KRAS G12C, escludendo quanti erano stati precedentemente esposti a un inibitore del KRAS G12C. I pazienti hanno ricevuto divarasib orale una volta al giorno a dosi comprese tra 50 mg e 400 mg.
L’endpoint primario era la sicurezza, mentre l’attività antitumorale valutata dallo sperimentatore era un obiettivo secondario chiave. Inoltre sono stati valutati la farmacocinetica, l’attività antitumorale e i biomarcatori di risposta e resistenza.
I dati erano relativi a 137 pazienti, 60 con NSCLC, 55 con cancro del colon-retto e 22 con altre neoplasie solide (di cui sette con adenocarcinoma pancreatico e sette con colangiocarcinoma).
Buona tollerabilità e sicurezza
Nel 12% dei partecipanti si sono verificati eventi avversi di grado ≥ 3, prevalentemente diarrea (4%) e aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST, 3%). Durante il follow-up non si sono verificati eventi avversi di grado 5 (fatali). Gli effetti collaterali più comuni di qualsiasi grado sono stati nausea (74%), diarrea (61%), vomito (58%), fatigue (22%), diminuzione dell’appetito (13%) e aumento dell’AST (10%).
Risposte cliniche in molti pazienti e più tipi di tumore
Le analisi dei pazienti con NSCLC hanno mostrato un tasso di risposta confermato del 53,4% a tutti i livelli di dose, con una durata mediana della risposta di 14 mesi e una PFS mediana di 13,1 mesi. Tra i 39 pazienti che hanno ricevuto una dose da 400 mg, il 56,4% ha ottenuto una risposta confermata, con una PFS mediana di 13,7 mesi.
Le analisi dei pazienti con cancro del colon-retto hanno mostrato un tasso di risposta confermato del 29,1% a tutti i livelli di dose, con una durata mediana della risposta di 7,1 mesi e una PFS mediana di 5,6 mesi. Tra quanti hanno ricevuto una dose da 400 mg, il 35,9% ha ottenuto una risposta confermata, con una PFS mediana di 6,9 mesi.
Tra i pazienti con altri tumori solidi, otto pazienti (36%) hanno ottenuto una risposta parziale. Questi includevano tre pazienti con adenocarcinoma pancreatico e un paziente ciascuno con adenocarcinoma anale, adenocarcinoma dello stomaco, colangiocarcinoma, carcinoma a cellule squamose dell’endometrio e carcinoma neuroendocrino a grandi cellule del polmone.
«Divarasib ha un grande potenziale come nuova monoterapia o come base per nuove combinazioni nei tumori con mutazione KRAS G12C. Sarà importante valutarlo in studi randomizzati più ampi, oltre che in combinazione con altri agenti promettenti» ha osservato Sacher.
Sono in corso studi su divarasib in combinazione con altre terapie, come cetuximab, bevacizumab, erlotinib e atezolizumab, oltre che con altre classi di antitumorali. All’inizio del 2023 è stato riportato che la combinazione di divarasib e cetuximab ha portato a risposte obiettive in oltre il 60% di un piccolo gruppo di pazienti con cancro del colon-retto avanzato/metastatico.
Referenze
Sacher A et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):710-721.