Malattie infiammatorie croniche intestinali: secondo un nuovo studio con anti-TNF rischio paradosso di malattie immuno-mediate
In un ampio studio pubblicato sulla rivista Clinical Gastroenterology and Hepatology, il trattamento della malattia infiammatoria cronica intestinale con gli inibitori del fattore di necrosi tumorale è stato paradossalmente associato a un aumento del 76% del rischio di sviluppare artrite reumatoide, psoriasi e idrosadenite suppurativa.
I ricercatori hanno analizzato i dati dei registri sanitari nazionali danesi e del database dell’assicurazione sanitaria nazionale francese dal 2005 al 2018, per un totale di 18.258 pazienti con IBD dalla Danimarca e 88.786 dalla Francia, metà dei quali erano stati in trattamento con inibitori del TNF.
Nella coorte danese l’età media all’ingresso era di 38 anni, il 47% era di sesso maschile, il 50% aveva la malattia di Crohn e il 50% la colite ulcerosa. In quella francese l’età media era di 36 anni, il 47% era di sesso maschile, il 68% aveva il Crohn e il 32% la colite ulcerosa.
L’outcome primario era un dato composito di artrite reumatoide, psoriasi e idrosadenite suppurativa. I secondari erano i dati separati relativi a ciascuna di queste patologie.
Aumento paradossale di sviluppo di malattie infiammatorie immuno-mediate
Negli oltre 100mila pazienti analizzati, l’uso di inibitori del TNF è risultato associato a un aumento complessivo del 76% del rischio di sviluppare artrite reumatoide, psoriasi e idrosadenite suppurativa (HR 1,76), hanno riferito il primo autore Daniel Ward e colleghi dell’Università di Aalborg a Copenhagen, Danimarca. Il tasso di rischio di comparsa delle singole patologie era di 1,47 per l’artrite reumatoide, 1,83 per la psoriasi e 2,12 per l’idrosadenite suppurativa.
Secondo i ricercatori la robustezza del dato è stata suggerita dal fatto che le stime di rischio erano simili quando sono state analizzate separatamente le coorti danese (HR 1,66) e francese (HR 1,78). Le analisi sono state aggiustate per molteplici potenziali fattori confondenti, tra cui sesso, sottotipo e gravità della malattia, procedure correlate alle IBD, diverse comorbilità e farmaci.
Per corroborare ulteriormente la forza dei risultati, i ricercatori hanno condotto un’analisi comparativa attiva della monoterapia con inibitori del TNF rispetto alla monoterapia con azatioprina. L’uso dei primi è stato associato a un rischio significativamente più elevato di malattie infiammatorie immuno-mediate rispetto ad azatioprina (HR 2,94).
«Sono risultati inaspettati e giustificano ulteriori approfondimenti sui meccanismi alla base dell’insorgenza paradossale con gli anti-TNF di malattie che normalmente rappresentano un’indicazione per il loro impiego» hanno fatto presente. «Se l’effetto paradosso di questi farmaci è corretto, potrebbe avere serie implicazioni cliniche».
Correlazione da approfondire, considerate le implicazioni
Tuttavia un portavoce dell’American Gastroenterological Association, Joseph Feuerstein, del Beth Israel Deaconess Medical Center e della Harvard Medical School di Boston, ha sollecitato cautela nell’interpretazione dei risultati. «Questo studio non mostra una vera relazione causale tra anti-TNF e malattie infiammatorie immuno-mediate, ma piuttosto un’associazione tra l’assunzione dei farmaci e lo sviluppo di queste condizioni» ha affermato. «I pazienti non dovrebbero interrompere la terapia con anti-TNF pensando che possano causare altre patologie. Sono necessari ulteriori ricerche per comprendere questa scoperta e il suo significato nella nostra gestione della malattia».
La maggior parte delle malattie infiammatorie immuno-mediate richiede due condizioni, ha spiegato. Una base genetica, che molti pazienti con IBD hanno già, e un secondo cambiamento che faccia emergere questi processi patologici. «È concepibile che l’alterazione del sistema immunitario possa far emergere alcune di queste patologie prima di quanto avrebbero potuto».
Un’altra possibilità, hanno suggerito i ricercatori, è che gli inibitori del TNF potrebbero disregolare il sistema immunitario attraverso un’alterazione della segnalazione paracrina, nonostante l’azione antinfiammatoria. Inoltre, uno studio precedente ha riportato un legame tra l’esposizione agli anti-TNF e le malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale nei pazienti con IBD, suggerendo quindi che queste molecole possono alterare la regolazione del sistema immunitario nelle persone suscettibili.
Come rilevato dagli autori, uno dei limiti principali dello studio era la mancanza di informazioni sul fumo, un importante fattore di rischio per la psoriasi nei pazienti con IBD. «La nostra stima elettronica suggerisce che il non aver misurato dei fattori confondenti di forza moderata potrebbe annullare l’associazione osservata. Questo dovrebbe incoraggiare un’attenta interpretazione dei risultati, con particolare riguardo all’effetto differenziale del fumo su malattia di Crohn e colite ulcerosa».
«L’effetto paradossale degli anti-TNF suggerito dal nostro studio potrebbe verificarsi anche nel contesto di altre malattie infiammatorie e sono necessari ulteriori studi di coorte su pazienti con artrite reumatoide o psoriasi esposti a questi farmaci» hanno concluso.
Bibliografia
Ward D et al. Tumour necrosis factor inhibitors in inflammatory bowel disease and risk of immune mediated inflammatory diseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Jul 11;S1542-3565(23)00532-3.