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Insufficienza cardiaca: sotto esame la trientina-HCL in aggiunta

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La trientina-HCL può svolgere un ruolo nel trattamento dell’insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione (HFrEF), secondo lo studio TRACER-HF

Un farmaco di quasi 40 anni usato per rimuovere il rame dal corpo nella malattia di Wilson può svolgere un ruolo nel trattamento dell’insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione (HFrEF), secondo lo studio TRACER-HF, presentato a Praga (Repubblica Ceca) al Congresso 2023 della European Society of Cardiology Heart Failure (ESC-HF 2023). Sebbene lo studio alla fine abbia mancato il suo endpoint primario, i ricercatori ritengono che ci siano segnali promettenti che il farmaco, la trientina-HCL, giustifichi ulteriori studi.

Lo studio di fase IIb per la determinazione della dose è stato lanciato all’inizio del 2020. Ha affrontato numerosi ostacoli a causa della pandemia di COVID-19, spostandosi infine interamente in Cina, dove sono sorte nuove sfide. Quando il follow-up è stato completato, la dose da 300 mg di trientina-HCL, quando aggiunta alla cura abituale, ha ridotto significativamente l’NT-proBNP (endpoint primario) a 4 e 8 settimane, ma non a 12 settimane.

Le caratteristiche della trientina-HCL
Trientina-HCL è un agente chelante orale approvato a metà degli anni ‘80 per trattare l’accumulo anormale di rame che si verifica nel cervello, nel fegato e nella cornea in pazienti affetti da malattia di Wilson – una malattia rara, autosomica recessiva – per pazienti non in grado di assumere penicillamina.

In fisiologia umana, il rame svolge un ruolo importante promuovendo l’assorbimento di ferro e zinco ed eliminando i radicali liberi dell’ossigeno, tra le altre funzioni. Gli squilibri nel metabolismo del rame sono stati collegati a problemi di sviluppo nel cuore e nel sistema nervoso centrale, nonché a disfunzioni epatiche, e possono anche influenzare il metabolismo lipidico e l’infiammazione.

Secondo James L. Januzzi Jr, del Massachusetts General Hospital di Boston, che ha presentato TRACER-HF all’ESC-HF 2023, studi preclinici hanno suggerito che a basse dosi il farmaco agisce come un «chaperone [proteina cellulare necessaria per il corretto ripiegamento e per l’assemblamento di altre proteine in strutture stabili e attive, NdR] di rame», ripristinando le normali concentrazioni intracellulari dell’elemento chimico e promuovendo il rimodellamento cardiaco inverso nell’HFrEF.

Studio di determinazione della dose
Per questo studio di determinazione della dose, condotto in 27 siti in Nord America e Cina, sono stati arruolati 190 pazienti ugualmente assegnati a un placebo o a una dose da 50 mg, 150 mg e 300 mg di trientina-HCL. Il 20% della coorte di studio era di sesso femminile e, a seguito del passaggio in Cina, il 91% era di origine asiatica. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) media era del 30% e la maggior parte dei pazienti era in classe NYHA II, con solo il 23% in classe NYHA III.

L’uso della terapia medica diretta dalle linee guida, ha osservato Januzzi, è stato eccellente. Oltre il 95% dei pazienti era in trattamento al basale con un beta-bloccante e un inibitore ARNI/ACE/ARB, l’86,8% era in trattamento con un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e il 38,4% con un inibitore SGLT2.

Per l’endpoint primario di variazione di NT-proBNP, la dose da 300 mg è emersa chiaramente come la più efficiente, dimostrando un calo statisticamente significativo del 18% rispetto al placebo alla settimana 4 e un calo del 21% alla settimana 8. Entro la settimana 12, tuttavia, i livelli di peptidi erano quasi identici tra i gruppi.

Attraverso una serie di endpoint secondari, tra cui volume LV, test del cammino in 6 minuti e punteggi di qualità della vita, tutti hanno mostrato un miglioramento dose-dipendente a favore della dose da 300 mg.

Mentre i ricercatori avevano sperato di vedere gli effetti positivi in tutti i punti temporali dello studio, ci sono molte ragioni per pensare che i blocchi COVID-19 e le infezioni concomitanti possano aver intorbidito le acque per l’analisi primaria a 12 settimane, ha detto Januzzi.

Difficoltà nell’esecuzione della ricerca correlata alla pandemia di COVID
«Lo studio ha certamente affrontato molti ostacoli data la pandemia di COVID» ha ribadito. «Prima a livello nazionale negli Stati Uniti e poi quando siamo passati alla Cina, le cose stavano andando abbastanza bene ma proprio alla fine del 2021 con la fine di ‘Zero COVID’ c’è stata un’ulteriore esplosione della malattia. Nella maggior parte dei casi i pazienti colpiti non sono stati testati; quindi, non sapevamo chi avesse o meno l’infezione in quel momento. Detto questo, se si guardano tutti i punti finali meccanicistici, puntano in una direzione positiva».

Ciò che è importante tenere a mente, ha continuato, è che questo era «uno studio di fase II di ‘dose finding’ e che tale dose è stata trovata». Il trattamento è stato anche ben tollerato sia in termini di pressione arteriosa che di  frequenza cardiaca non influenzata dall’HCL-trientina a qualsiasi dose. Anche le concentrazioni di rame e ferro non differivano tra i gruppi di trattamento. Nell’ambito di una scoperta intrigante che merita ulteriori esplorazioni, ha detto, i benefici dell’HCL-trientina erano più marcati nei pazienti con le frazioni di eiezione più basse al basale.

Ottimo profilo di sicurezza
Come prossimi passi, Januzzi ha ventilato la possibilità che le autorità di regolamentazione possano essere disposte ad andare avanti con uno studio di fase III senza bisogno di una replicazione della fase II, semplicemente perché la sicurezza dell’agente è già ben consolidata.

In altri studi, gli agenti che hanno ridotto in modo sicuro NT-proBNP pur avendo un impatto positivo sui marcatori secondari qui studiati, hanno spesso continuato a dimostrarsi utili contro gli endpoint clinici, ha osservato. Inoltre, vale la pena sottolineare il profilo di sicurezza di questo agente, ha affermato Januzzi.

«Questo farmaco, nonostante un background molto aggressivo di terapia medica, non ha causato effetti collaterali indesiderati rispetto alla pressione arteriosa o alla frequenza cardiaca, che è spesso la cosa che limita la nostra capacità di gestire i pazienti oltre la quadrupla terapia nell’HFrEF. Quindi questo, in teoria, potrebbe essere un farmaco additivo agli strumenti standard per l’insufficienza cardiaca che già usiamo senza timore di ipotensione o peggioramento della funzionalità renale, aspetti rilevanti di cui ci preoccupiamo».

TRACER-HF non è l’unico studio che esplora un ruolo di questo agente nell’insufficienza cardiaca. Uno studio britannico, chiamato TEMPEST, sta testando il farmaco nella cardiomiopatia ipertrofica e, secondo le informazioni dello studio online, ha quasi completato l’arruolamento. Resta da vedere se i risultati contrastanti di TRACER-HF influenzeranno i progressi di TEMPEST.

Fonte:
Januzzi Jr JL. A Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2a study to evaluate the effects of trientine-HCL in patients with heart failure and reduced ejection fraction: the TRACER-HF trial. Presented at ESC-HF 2023. Prague (Czechia).

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