Uno studio dimostra che i responder e i non responder alla capsaicina topica mostrano diversi meccanismi facilitatori del dolore nel sistema nervoso centrale
Uno studio pubblicato su Pain Journal dimostra che i responder e i non responder alla capsaicina topica mostrano diversi meccanismi facilitatori del dolore nel sistema nervoso centrale e ciò potrebbe aiutare nell’utilizzo o meno di questa terapia.
L’applicazione topica della capsaicina può provocare lo sviluppo di iperalgesia e uno stato di dolore continuo nelle persone sane. Tuttavia, il suo uso in studi sperimentali o interventistici è spesso limitato a causa della variabilità della sensibilità alla capsaicina e dello sviluppo di fenotipi non responsivi. I non-responder sono generalmente caratterizzati come coloro che non sperimentano dolore continuo, iperalgesia o allodinia e possono verificarsi fino al 40% dei partecipanti sani.
I meccanismi che sono alla base di questi alti tassi di non-responder nel modello della capsaicina sono scarsamente compresi. La capsaicina evoca una spinta afferente in corso al midollo spinale e la percezione del dolore in corso tramite proiezioni afferenti alle regioni cerebrali correlate al dolore. Il fenotipo risultante spesso mostra anche modelli di iperalgesia tipicamente osservati nel dolore neuropatico. Si ritiene che il modello capsaicina influisca anche sull’elaborazione dinamica del dolore nel cervello e nel tronco encefalico.
La sommatoria temporale del dolore (TSP) è una misura psicofisica della facilitazione endogena del dolore ed è tipicamente potenziata durante gli stati di dolore sensibilizzato. Si prevede che la somma temporale del dolore sia sostenuta, tra gli altri meccanismi, dall’aumentata attività dei neuroni spinali ad ampio raggio dinamico. Questi sono gli stessi neuroni che sono alla base del wind-up misurato nei roditori, e quindi agiscono come proxy di una maggiore facilitazione nocicettiva nel midollo spinale.
Le risposte TSP facilitate hanno aiutato a comprendere i meccanismi centrali del dolore che sono alla base del dolore e degli stati senza dolore nei pazienti con dolore cronico e per aiutare a prevedere gli esiti del dolore a lungo termine dopo l’intervento chirurgico. Si ritiene che questi meccanismi di dolore facilitato siano un fattore chiave per lo sviluppo di stati di dolore sensibilizzato.
Studi recenti hanno dimostrato il vantaggio di misurare il TSP in più punti temporali per tenere traccia dei cambiamenti temporali nella sensibilizzazione e nei processi analgesici endogeni all’interno di modelli di dolore surrogato umano.
I responder alla capsaicina topica sviluppano tipicamente uno stato di dolore continuo dopo circa 45 minuti, che fornisce finestre meccanicistiche chiave attraverso le quali possiamo confrontare i profili TSP durante gli stati di dolore e senza dolore. Fondamentalmente, questo ci consente anche di confrontare i meccanismi del dolore facilitato sia nei responder che nei non responder alla capsaicina topica, per cui ipotizziamo misure TSP potenziate in combinazione con lo sviluppo di uno stato di dolore in corso.
In linea con questo, gli autori hanno anche anticipato che i partecipanti con punteggi TSP basali più elevati (ovvero meccanismi endogeni di facilitazione del dolore più forti in assenza di capsaicina) avrebbero avuto maggiori probabilità di sviluppare un fenotipo di risposta.
In questo studio, gli autori hanno studiato i profili di sommatoria temporale del dolore (TSP), le valutazioni del dolore e le risposte di iperalgesia secondaria nei responder e nei non responder alla crema di capsaicina topica all’1%.
Le valutazioni sono state fatte al basale e poi durante i punti temporali iniziali (cioè 15 minuti) e tardivi (cioè 45 minuti) post-capsaicina in 37 partecipanti sani. I partecipanti che hanno riportato una valutazione VAS (Visual Analog Scale) >50 sono stati definiti come responder (n=24) e quelli con <50 VAS rating sono stati definiti come non responder (n=13).
C’è stata una facilitazione del TSP durante la transizione da un punto temporale iniziale a quello tardivo post-capsaicina (p<0,001) e lo sviluppo di iperalgesia secondaria (p<0,05) nel gruppo di risposta. I non responder non hanno mostrato cambiamenti nel TSP o nell’iperalgesia secondaria durante i punti temporali precoci e tardivi. C’era un’associazione tra i punteggi TSP basali e il successivo sviluppo di un fenotipo responder o non responder (r=0,36; p=0,03).
L’analisi delle caratteristiche operative dei riceventi ha rivelato che il TSP di base funziona come un buon predittore di risposta a livello individuale (area sotto la curva=0,75).
Gli autori hanno dimostrato che i punteggi TSP più alti misurati al basale erano associati a una maggiore possibilità di sviluppare un fenotipo di risposta. È quindi possibile che la sensibilità alla capsaicina possa essere determinata dalla natura dinamica dei meccanismi endogeni di facilitazione del dolore, per cui i partecipanti con punteggi TSP più alti sono più suscettibili allo sviluppo di un fenotipo di risposta.
I punteggi TSP basali più alti potrebbero essere il risultato di influenze corticali sui sistemi di modulazione del dolore discendente; le fluttuazioni quotidiane nei livelli di sonno e l’elaborazione cognitiva e affettiva possono esercitare influenze dall’alto verso il basso sulle reti di modulazione del dolore a proiezione spinale.
È possibile che esaminando i partecipanti per punteggi TSP più elevati, sia possibile ottenere informazioni sullo stato funzionale dei sistemi di modulazione del dolore discendente, attraverso i quali è possibile identificare la probabilità di risposta alla capsaicina topica. Queste osservazioni rispecchiano anche le condizioni di dolore clinico, in cui i pazienti con TSP più elevato prima dell’intervento chirurgico mostrano esiti di dolore persistente a lungo termine dopo l’intervento chirurgico.
Una risposta TSP più ampia indica la presenza di meccanismi di facilitazione del dolore di fondo più forti nel midollo spinale. È possibile che i punteggi di base più alti osservati nei partecipanti sani aumentino la possibilità di un drive afferente indotto dalla capsaicina che si tradurrà nello sviluppo di uno stato di dolore sensibilizzato.
È anche importante notare che i partecipanti all’attuale gruppo di studio erano giovani adulti. Dato che l’attività nelle reti di modulazione discendente del dolore diminuisce con l’età, e che è probabile che la modulazione discendente dei processi spinali sostenga meccanicisticamente il TSP, è possibile che l’esecuzione di queste valutazioni in una popolazione anziana produca una percentuale più elevata di fenotipi di risposta con TSP basale più alto.
Questo è importante se si considera la potenziale utilità clinica del TSP come biomarcatore di vulnerabilità per lo sviluppo di dolore cronico (ad esempio, postoperatorio), che potrebbe dipendere dai cambiamenti legati all’età nella modulazione discendente, e pertanto sono necessarie ulteriori ricerche in quest’area.
Questo studio fornisce una visione meccanicistica dei cambiamenti nell’elaborazione dinamica del dolore che si verificano durante lo sviluppo di un fenotipo di risposta.
Tuttavia, il 35% dei partecipanti sani non ha mostrato alcun cambiamento nel TSP durante la fase iniziale o tardiva nonostante fosse sottoposto alla stessa procedura di induzione di quelli che mostravano un fenotipo di risposta. È stato precedentemente dimostrato che il TSP è facilitato solo durante gli episodi dolorosi nella lombalgia sia sperimentale che clinica.
È probabile che questa maggiore facilitazione nocicettiva sia il risultato di una sensibilizzazione fluttuante a livello del midollo spinale come risultato di influenze locali e discendenti, che potrebbero guidare risposte TSP più elevate. Dato che i non responder alla capsaicina topica non mostrano chiari segni di sensibilizzazione al dolore, è possibile che le risposte TSP rimangano allo stesso livello di non sensibilizzazione durante il periodo post-capsaicina.
Nel presente studio, non sono stati misurati i cambiamenti temporali nell’inibizione endogena del dolore; tuttavia, altri hanno dimostrato che le risposte alla modulazione del dolore condizionato (CPM) diminuivano lentamente nel tempo nei responder alla capsaicina. espressione di un fenotipo di responder.
È interessante notare che meccanismi inibitori simili sono stati osservati in modelli preclinici di dolore neuropatico, in cui il blocco farmacologico dell’inibizione discendente può rivelare sensibilizzazione in stati di dolore precedentemente non neuropatico. La ricerca futura dovrebbe mirare a esplorare gli effetti della spinta afferente in corso indotta dalla capsaicina sul controllo inibitorio top-down nei responder e nei non responder.
I primi studi volti a identificare le ragioni della ridotta sensibilità o della mancata risposta alla capsaicina topica hanno dimostrato che la risposta dipende dalla temperatura e che i mezzi con cui viene applicata la capsaicina possono influenzare la penetrazione attraverso la pelle.
Sebbene queste considerazioni metodologiche siano chiaramente importanti per la farmacocinetica della capsaicina , possono essere ampiamente controllati monitorando la temperatura della stanza e garantendo un’applicazione uniforme della crema alla capsaicina. Nonostante ciò, non si può escludere che la risposta alla capsaicina possa, in parte, essere determinata da piccole fluttuazioni della temperatura cutanea tra i partecipanti. Tuttavia, è evidente che una caratteristica meccanicistica chiave che aiuta a distinguere i responder dai non responder alla capsaicina topica è la risposta TSP migliorata, indicativa di uno spostamento verso una maggiore facilitazione del dolore endogeno durante lo sviluppo di uno stato di dolore in corso.
È anche possibile che i non responder mostrino proprietà cutanee diverse, come spessore, minore densità di afferenze, o un minore assorbimento che potrebbe aver contribuito alla ridotta attivazione periferica dei nocicettori della fibra C. Gli studi futuri dovrebbero mirare a registrare l’attività elettrofisiologica dei nocicettori periferici nei non responder per comprendere meglio il contributo dei meccanismi periferici ai profili dei non responder.
In conclusione, questi dati suggeriscono che i responder e i non responder hanno diversi meccanismi facilitatori del dolore. La valutazione del TSP può aiutare a identificare i partecipanti con una maggiore facilitazione del dolore endogeno che potrebbero avere maggiori probabilità di rispondere alla capsaicina topica.
Wong, Felyx et al., Responders and nonresponders to topical capsaicin display distinct temporal summation of pain profiles.
PAIN Reports 8(3):p e1071, May/June 2023. | DOI: 10.1097/PR9.0000000000001071. leggi