In pazienti con due tipi di ittiosi congenita, due nuove formulazioni di un unguento topico a base di isotretinoina sono state associate a miglioramenti
In pazienti con due tipi di ittiosi congenita, due nuove formulazioni di un unguento topico a base di isotretinoina sono state associate a miglioramenti delle condizioni cutanee rispetto al solo veicolo, secondo i risultati di uno studio pubblicato sulla rivista Clinical and Experimental Dermatology.
«L’ittiosi congenita è oggetto di studio dato che non ci sono trattamenti approvati dalla Fda e c’è un significativo bisogno clinico insoddisfatto per questa condizione cutanea impegnativa e cronica» ha affermato la co-autrice Joyce Teng, professoressa di dermatologia e pediatria e direttore della dermatologia pediatrica presso la Stanford University School of Medicine.
«Anche se la terapia sistemica con retinoidi viene spesso utilizzata off-label dai pazienti, specialmente in caso di malattia grave, il loro uso a lungo termine è spesso associato a effetti collaterali come, tra diversi altri, anomalie ossee, speroni ossei, bassa densità ossea, iperlipidemia e tossicità epatica, specialmente alle dosi più elevate» ha aggiunto. «La possibilità di disporre di una terapia topica efficace presenta quindi dei vantaggi come opzione di gestione a lungo termine».
Valutazione dell’isotretinoina topica in due tipi di ittiosi congenita
Nell’analisi dello studio randomizzato CONTROL di fase IIb i ricercatori hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di TMB-001, una formulazione topica a base di isotretinoina che può essere applicata localmente.
Esistono vari sottotipi di ittiosi congenita che si presentano in modo diverso nella clinica. «Alcuni sottotipi, come la sindrome di Netherton, possono avere una componente infiammatoria significativa a causa della compromissione funzionale della barriera cutanea» ha spiegato Teng. «Le due coorti nello studio CONTROL, che soffrivano di ittiosi congenita autosomica recessiva (ARCI) e di ittiosi recessiva legata all’X (XLRI), di solito non presentano un’elevata infiammazione associata, quindi sono eleggibili per la terapia topica con isotretinoina topica, che è conosciuta per la capacità di modulare la proliferazione e la differenziazione dei cheratinociti e migliorare la barriera cutanea. La selezione dei pazienti è fondamentale per il successo o il fallimento dei farmaci per malattie rare come l’ittiosi congenita».
I partecipanti allo studio avevano un’età di almeno 9 anni e soffrivano di XLRI o ARCI-LI (ittiosi lamellare autosomica recessiva) geneticamente confermate. I criteri diagnostici includevano due o più aree pe la valutazione del Visual Index for Ichthyosis Severity (VIIS) e un punteggio di almeno 3 sulla scala di gravità della malattia.
«La selezione dei sottotipi di ittiosi congenita è ponderata e in qualche modo unica», ha detto Teng, osservando che il 52% della coorte aveva ARCI-LI e il 49% aveva sottotipi XLRI. «Le presentazioni dermatologiche delle due forme sono molto diverse, anche se il coinvolgimento della superficie corporea associato a entrambi i sottotipi può essere simile, interessando anche il 90-100% della superficie corporea».
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1 a ricevere TMB-001 allo 0,05% (n = 11), TMB-001 allo 0,1% (n = 10) o il veicolo (n = 12) applicati due volte al giorno per 12 settimane.
Miglioramento significativo della gravità della malattia vs placebo
Tra i pazienti con ARCI-LI, il 33% del gruppo TMB-001 0,05%, il 50% del gruppo TMB-001 0,1% e il 17% del gruppo veicolo hanno raggiunto l’endpoint primario di una risposta VIIS 50 (miglioramento di almeno il 50% della gravità della malattia rispetto al basale). Tra i pazienti con XLRI, hanno raggiunto questo endpoint il 100% del gruppo 0,05%, il 33% del gruppo 0,1% e il 75% del gruppo veicolo (P nominale = 0,24 per la dose da 0.05% rispetto al veicolo, popolazione intent-to-treat).
Riguardo all’endpoint di miglioramento di almeno 2 punti nell’Investigator’s Global Assessment (IGA), per i pazienti con ARCI-LI è stato raggiunto dal 33% del braccio a basso dosaggio, dal 50% del braccio ad alto dosaggio e dallo 0% dei controlli. Per i soggetti con XLRI è stato raggiunto dall’83% del gruppo 0,05%, dal 33% del gruppo 0,1% e dal 25% dei controlli (P nominale = 0,03 per 0,05% vs. veicolo, popolazione intent-to-treat).
«I risultati ci hanno sorpreso perché inizialmente abbiamo visto una migliore risposta clinica con la concentrazione dello 0,05% rispetto allo 0,1%» ha fatto presente Teng. «Questa è stata una tendenza generale in tutto lo studio, forse spiegabile dal fatto che la concentrazione più bassa potrebbe essere meglio tollerata. La possibilità di utilizzare TMB-001 su una superficie corporea molto ampia con una tollerabilità molto buona con un uso continuato due volte al giorno per 12 settimane è molto rassicurante».
Dal punto di vista della sicurezza, la maggior parte degli eventi avversi erano reazioni al sito di applicazione.
Teng ha inoltre osservato che l’assorbimento sistemico di TMB-001 era complessivamente davvero minimo. «I risultati di ulteriori sotto-analisi non hanno mostrato anomalie di laboratorio associate allo studio. Nel complesso questa valutazione a 12 settimane ha mostrato che i partecipanti con ARCI o XLRI hanno beneficiato del trattamento con TMB-001 e la terapia è stata ben tollerata» ha concluso.
Referenze
Murrell DF et al. Phase 2B randomised CONTROL study demonstrates a novel topical isotretinoin formulation, TMB-001, is safe and effective in participants with either recessive X-linked or autosomal recessive lamellar congenital ichthyosis. Clin Exp Dermatol. 2023 Feb 16;llad033.